Asunaprevir - αποτελεσματική θεραπεία της ηπατίτιδας C

Share Tweet Pin it

Η ηπατίτιδα C είναι μια σοβαρή ιογενής ασθένεια που τελικά οδηγεί σε κίρρωση του ήπατος ή κακοήθεια του ιστού του αδένα. Η τάση να επικρατεί η παθολογική διαδικασία οφείλεται στα χαρακτηριστικά του παθογόνου παράγοντα. Αναφέρεται στους ιούς που περιέχουν RNA και είναι ικανός να σχηματίζει μεταλλαγμένα στελέχη κατά την αναπαραγωγή. Ενόψει της εμφάνισης νέων ορολογικών παραλλαγών της λοίμωξης, η ανθρώπινη ανοσία δεν μπορεί να αναπτύξει συγκεκριμένα αντισώματα κατά της ηπατίτιδας C. Ταυτόχρονα, δεν υπάρχει δυνατότητα ανάπτυξης ενός αποτελεσματικού εμβολίου.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των μελετών που διεξάγονται από διεθνείς οργανισμούς, περίπου μισό δισεκατομμύριο άνθρωποι ολόκληρου του πλανήτη μολύνονται με ηπατίτιδα C κάθε χρόνο. Μερικά από τα μολυσμένα δεν γνωρίζουν καν για τον ιό και την ασθένεια, καθώς η ηπατίτιδα δεν μπορεί να εμφανιστεί για μεγάλο χρονικό διάστημα με κλινικές ενδείξεις.

Το προσδόκιμο ζωής ενός ασθενούς εξαρτάται άμεσα από:

  • γενετικού τύπου ηπατίτιδας C, η οποία καθιερώθηκε κατά τη διάρκεια εργαστηριακής μελέτης ·
  • τον τρόπο ζωής του ασθενούς (κατάχρηση οινοπνεύματος, επάγγελμα) ·
  • διάρκεια της ασθένειας ·
  • θεραπεία.

Σε μεγαλύτερο βαθμό, από την θεραπευτική τακτική και την ανταπόκριση του σώματος στη φαρμακευτική θεραπεία εξαρτάται η ποιότητα και η μακροζωία του ασθενούς. Μέχρι σήμερα, υπάρχουν πολλά φάρμακα με αντι-ιική δράση που χρησιμοποιούνται στην ηπατίτιδα C.

Αυτό το άρθρο παρουσιάζει τις λεπτομερείς οδηγίες του Asunaprevir. Περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με το κόστος του, και πού να αγοράσετε το φάρμακο, μπορείτε να βρείτε στην επίσημη ιστοσελίδα του προμηθευτή στη Ρωσία. Η πύλη παρουσιάζει την τιμή για το Asunaprevir, καθώς και τους όρους παράδοσης και πληρωμής του αγροτεμαχίου.

Δράση του φαρμάκου "Asunaprevir"

Μία σταθερή συγκέντρωση της δραστικής ουσίας του φαρμάκου επιτυγχάνεται μετά από μια εβδομάδα ημερήσιας πρόσληψης του Asunaprevir. Η απορρόφησή του επιταχύνεται εάν παίρνετε το φάρμακο με λιπαρά τρόφιμα, αλλά δεν είναι κλινικά σημαντικό. Το φάρμακο απεκκρίνεται μέσω του πεπτικού σωλήνα (84%) και λιγότερο από 1% - από τα νεφρά.

Το asunaprevir έχει άμεση επίδραση στους ιούς HCV και δεν επηρεάζει άλλα παθογόνα. Είναι ένας αναστολέας του συμπλόκου ενζύμου NS3 / 4A, ο οποίος είναι υπεύθυνος για το σχηματισμό ώριμων πρωτεϊνών απαραίτητων για τη διάδοση του ιού της ηπατίτιδας.

Με βάση τα αποτελέσματα πολλών μελετών, καθορίστηκε η μέγιστη δραστικότητα του φαρμάκου έναντι των αιτιολογικών παραγόντων της ηπατίτιδας C του γονότυπου 1.

Οδηγίες χρήσης Asunaprevir

Το φάρμακο χρησιμοποιείται ως μέρος σύνθετης θεραπείας σε ασθενείς με ηπατίτιδα C με ηπατική βλάβη στο στάδιο της αντιστάθμισης. Συνίσταται σε συνδυασμό με daklataswir στον γονότυπο 1b HVC, ο οποίος αντιστοιχεί στο πρώτο θεραπευτικό σχήμα. Μπορούν να συμπληρωθούν με ριμπαβιρίνη, καθώς και την πεγκιντερφερόνη άλφα για την καταπολέμηση του γονότυπου 1α, του δεύτερου αντιιικού συνδυασμού.

Τώρα θα εξετάσουμε λεπτομερέστερα τις συστάσεις για τη χρήση του φαρμάκου.

Δοσολογίες

Μια εφάπαξ δόση του φαρμάκου είναι 100 mg. Θα πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα (χωρίς επικοινωνία με την πρόσληψη τροφής). Το πρώτο σχήμα μπορεί να συνταγογραφηθεί σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με αντιιικά φάρμακα και ασθενείς ως αρχική θεραπεία. Η διάρκεια εισδοχής είναι 24 εβδομάδες.

Συνήθως οι δόσεις των συνταγογραφούμενων φαρμάκων (Asunaprevir, Daklatasvira) δεν αλλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Επίσης, δεν συνιστάται η διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη αντοχής στα ναρκωτικά όταν μετατοπιστούν. Μόνο με την εμφάνιση σοβαρών επιπλοκών της θεραπείας θα πρέπει να αναγκαστεί να σπάσει, ακυρώνοντας όλα τα ναρκωτικά. Το Asunaprevir με τη μορφή μονοθεραπείας δεν χρησιμοποιείται.

Καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας απαιτείται η τακτική παρακολούθηση του ιϊκού φορτίου, δηλαδή του επιπέδου του RNA του παθογόνου στο αίμα. Ελλείψει επαρκούς ανταπόκρισης στην πρόσληψη φαρμάκων στην αρχή της θεραπείας, οι πιθανότητες ανάκτησης θα είναι χαμηλές. Σε αυτή την ομάδα ασθενών υπάρχει ο κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής στα φάρμακα.

Η θεραπεία θεωρείται αναποτελεσματική και η πορεία διακόπτεται εάν παρατηρηθεί τάση αύξησης του επιπέδου του HCV RNA στο υπόβαθρο της θεραπείας σε σύγκριση με τα αποτελέσματα προηγούμενων μελετών.

Εάν ο ασθενής χάσει το Asunaprevir για διάστημα έως 8 ωρών, θα πρέπει να πάρει γρήγορα τη δόση και στη συνέχεια να ακολουθήσει την αρχική θεραπευτική αγωγή.

Η διόρθωση της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και η ήπια ηπατική ανεπάρκεια δεν απαιτούνται. Όσον αφορά τη θεραπεία ασθενών με σοβαρές ηπατικές διαταραχές, το Asunaprevir δεν συνταγογραφείται.

Χαρακτηριστικά εφαρμογής

Η οδηγία απαγορεύει τη χρήση του Asunaprevir κατά την περίοδο γαλουχίας και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης λόγω της έλλειψης αξιόπιστων δεδομένων σχετικά με την ασφάλεια του φαρμάκου. Δεδομένης της διείσδυσης του φαρμάκου στο μητρικό γάλα, η φυσική σίτιση του μωρού δεν πραγματοποιείται καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπευτικής πορείας.

Όσον αφορά το δεύτερο σχήμα θεραπείας, η λήψη της ριμπαβιρίνης μπορεί να προκαλέσει αυθόρμητες αμβλώσεις, αναπτυξιακές ανωμαλίες και ενδομήτριο θάνατο του εμβρύου. Σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να χρησιμοποιείται αντισύλληψη για την πρόληψη της εγκυμοσύνης. Η σύλληψη δεν συνιστάται επίσης για μισό χρόνο μετά τη θεραπεία.

Κατά τη χρήση από του στόματος αντισυλληπτικών, πρέπει να σημειωθεί ότι ένα αντιικό φάρμακο μειώνει τη συγκέντρωσή τους στο αίμα, αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο εγκυμοσύνης.

Ο διορισμός του Asunaprevir στην παιδική ηλικία αντενδείκνυται εξαιτίας της έλλειψης πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια του φαρμάκου.

Το θεραπευτικό σχήμα επιλέγεται αποκλειστικά από ειδικό που έχει μεγάλη εμπειρία στη θεραπεία της ηπατίτιδας C. Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται τακτικά στις μελέτες ελέγχου που είναι απαραίτητες για την αξιολόγηση της δυναμικής και της αποτελεσματικότητας της θεραπείας.

Στη βιοχημική ανάλυση του αίματος κατά τις πρώτες 13 εβδομάδες θεραπείας, τα ηπατικά ένζυμα (ALT, AST) μπορούν να αυξηθούν, το επίπεδο του οποίου επιστρέφει στο φυσιολογικό και δεν απαιτεί την απόσυρση αντιιικών φαρμάκων. Ο έλεγχος της χολερυθρίνης και του trannamynaz πρέπει να επαναλαμβάνεται δύο φορές το μήνα τους πρώτους τρεις μήνες και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες. Εάν η απόδοση του ήπατος επιδεινωθεί, μπορεί να χρειαστεί να αλλάξετε την τακτική της θεραπείας. Με δεκαπλάσια αύξηση των ενζύμων σε σύγκριση με τον κανόνα, τα αντιιικά φάρμακα ακυρώνονται.

Αντενδείξεις

Υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί στη χρήση του Asunaprevir. Οι αντενδείξεις περιλαμβάνουν:

  • περίοδο γαλουχίας.
  • χορήγηση του φαρμάκου ως μονοθεραπεία.
  • ατομική δυσανεξία της κύριας δραστικής ουσίας και άλλων συστατικών του φαρμάκου ·
  • μη αντιρροπούμενη ηπατική ανεπάρκεια.
  • ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που μπορούν να αλλάξουν τη συγκέντρωση του Asunaprevir στην κυκλοφορία του αίματος. Ως αποτέλεσμα, μπορεί να παρατηρηθεί η αναποτελεσματικότητα του αντιικού φαρμάκου ή, αντιστρόφως, η εμφάνιση σημείων τοξικού αποτελέσματος. Τέτοια φάρμακα σχετίζεται προπαφαινόνη, ριφαμπικίνη, δεξαμεθαζόνη, καρβαμαζεπίνη, από του στόματος αντισυλληπτικά, τα αντιόξινα, στατίνες, φαινοβαρβιτάλη, βεραπαμίλη, ερυθρομυκίνη, και πολλοί αντιμυκητιασικούς παράγοντες?
  • την εγκυμοσύνη;
  • περίοδο μειοψηφίας.

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις

Σε μελέτες σε ζώα, διαπιστώθηκε ότι η λήψη του φαρμάκου σε δόσεις που υπερβαίνουν τα συνιστώμενα επίπεδα δεν συνοδεύεται από την εμφάνιση παρενεργειών. Παρόλα αυτά, είναι ακόμα απαραίτητο να εξοικειωθείτε με τις πιθανές ανεπιθύμητες συνέπειες της αντιιικής θεραπείας:

  1. περισσότερο από το 15% των ασθενών ανησυχούν για πονοκέφαλο.
  2. γρήγορη κόπωση σε 12%.
  3. δυσπεψία με τη μορφή ναυτίας και εμέτου σε 9%.
  4. δερματικά εξανθήματα, κνησμός, πυρετός, αϋπνία, υπέρταση, πονόλαιμος, μείωση της αιμοσφαιρίνης, των αιμοπεταλίων και των πρωτεϊνών σε λιγότερο από 5%.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στις περισσότερες περιπτώσεις εκφράζονται σε μέτρια ή ήπια σοβαρότητα. Μόνο στο 6% υπάρχουν σοβαρές επιπλοκές της θεραπείας, οι οποίες εκδηλώνονται με τη μορφή αύξησης του επιπέδου των τριαμινασών.

Όσον αφορά το σχήμα θεραπείας αριθμός 2, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται πολύ πιο συχνά, γεγονός που οφείλεται σε πρόσθετη λήψη ριμπαβιρίνης.

Διαφορές από τα ακριβότερα φάρμακα

Η χρήση του Asunaprevir είναι μια σημαντική ανακάλυψη στη θεραπεία της ηπατίτιδας C. Το φάρμακο χαρακτηρίζεται από χαμηλότερο κόστος σε σύγκριση με τα αρχικά αντιιικά φάρμακα, γεγονός που επιτρέπει σε περισσότερους ανθρώπους να υποβληθούν σε θεραπευτική αγωγή. Μπορείτε να το αγοράσετε στον ιστότοπο του επίσημου προμηθευτή χωρίς να ανησυχείτε για την ποιότητα του φαρμάκου. Αποδεικνύει την υψηλή αποτελεσματικότητά του για πολλά χρόνια και η πορεία θεραπείας σπάνια συνοδεύεται από ανεπιθύμητες ενέργειες.

Το Asunaprevir αναφέρεται σε μια νέα γενιά φαρμάκων με άμεση δράση για τον HCV. Με την αναστολή της δραστικότητας του ενζύμου, το φάρμακο εμποδίζει τη διάδοση των παθογόνων, γεγονός που οδηγεί στην ανάκτηση του ασθενούς.

Σε αντίθεση με άλλους αντιιικούς παράγοντες, η ασουναπρεβίρη ασκεί καταστροφική επίδραση αποκλειστικά στον αιτιολογικό παράγοντα της ηπατίτιδας C. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα πολλών in vitro μελετών, έχει διαπιστωθεί η μέγιστη δραστικότητα του φαρμάκου έναντι του γονότυπου 1 του HCV.

Η αποτελεσματικότητα της σύνθετης θεραπείας για την ηπατίτιδα C φθάνει το 97%.

Πληροφορίες κατασκευαστή

Η παραγωγή του Asunaprevir πραγματοποιείται στην Ινδία με την άδεια της Gilead Sciences Inc. Το φάρμακο αναφέρεται σε αντιιικά φάρμακα άμεσης δράσης και αναστέλλει την αναπαραγωγή του ιού της ηπατίτιδας C. Η Ινδία προμηθεύει το φάρμακο στη Ρωσία μέσω ενός επίσημου διανομέα.

Οι εταιρείες που έχουν λάβει άδεια παρασκευής γενόσημων φαρμάκων τα τελευταία χρόνια έχουν αυξήσει σημαντικά τον αριθμό των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στην καταπολέμηση του HCV. Διακρίνονται από την προσβασιμότητα και την υψηλή ποιότητα. Στη θεραπεία της ηπατίτιδας C, το Sofosbuvir (Sofosbuvir), το Daklatasvir (Daclatasvir) και το Ladipasvir χρησιμοποιούνται με επιτυχία. Χρησιμοποιώντας ειδικά διαμορφωμένα θεραπευτικά σχήματα, είναι δυνατό να ξεπεραστεί ο HCV και να επιτευχθεί ανάκτηση. Μπορείτε να δείτε τους όρους της παραγγελίας, την παράδοση και την πληρωμή των φαρμάκων στον ιστότοπο.

Πού να αγοράσετε;

Ο επίσημος προμηθευτής στη Ρωσική Ομοσπονδία είναι η εταιρεία Sovihep. Στην ιστοσελίδα αναγράφεται η πραγματική τιμή του φαρμάκου. Δεν είναι κάθε φαρμακείο στο διαδίκτυο να εγγυάται την ποιότητα των προϊόντων, επομένως συνιστάται να χρησιμοποιείτε τις υπηρεσίες αποκλειστικά αξιόπιστων διανομέων.

Για να αγοράσετε Asunaprevir, απλώς συμπληρώστε μια αίτηση ή καλέστε τον αριθμό τηλεφώνου που αναφέρεται στον ιστότοπο. Οι σύμβουλοι θα επικοινωνήσουν με τον πελάτη στο εγγύς μέλλον για να διευκρινίσουν τη διεύθυνση παράδοσης και τους όρους πληρωμής. Η αγορά φαρμάκων μπορεί να πραγματοποιηθεί σε δόσεις. Όλα τα δεδομένα σχετικά με τον πελάτη παραμένουν εμπιστευτικά.

Η τιμή στη Μόσχα για το Asunaprevir και άλλα αντιϊκά γενόσημα είναι πολύ χαμηλότερη από ό, τι για τα πρωτότυπα προϊόντα με επώνυμα προϊόντα. Αυτό επιτρέπει σε περισσότερους ανθρώπους να υποβληθούν σε θεραπεία και να ξεπεράσουν τον HCV.

Μέχρι σήμερα, περισσότεροι από έξι χιλιάδες άνθρωποι στη Ρωσία έχουν υποβληθεί επιτυχώς σε ένα περιεκτικό πρόγραμμα θεραπείας.

Η χρήση του Asunaprevir είναι μια πραγματική ευκαιρία να απαλλαγείτε από τον ιό της ηπατίτιδας C και να ξεχάσετε για πάντα την ασθένεια.

Μπορεί να θεραπευτεί από ηπατίτιδα C χωρίς παρενέργειες;

Σήμερα, σύγχρονα φάρμακα και νέα γενιά sofosbuvir Daklatasvir με 97-100% πιθανότητες για πάντα θα σας θεραπεύσει από ηπατίτιδα C. Το νέο φάρμακο είναι διαθέσιμο στα Ρωσικά στο επίσημο εκπρόσωπο της ινδικής farmgiganta Zydus Heptiza. Τα παραγγελθέντα προϊόντα παραδίδονται από τον courier εντός 4 ημερών, μετά την παραλαβή. Αποκτήστε δωρεάν συμβουλές σχετικά με τη χρήση σύγχρονων ναρκωτικών καθώς και μάθετε για τις μεθόδους αγοράς που μπορείτε να βρείτε στην επίσημη ιστοσελίδα του προμηθευτή Zydus στη Ρωσία.

Asunaprevir (Asunaprevir)

Περιεχόμενα

Ρωσικό όνομα

Λατινική ονομασία της ουσίας Asunaprevir

Χημική ονομασία

Ακαθάριστη φόρμουλα

Φαρμακολογική ομάδα ουσίας Asunaprevir

Νοσολογική ταξινόμηση (ICD-10)

Κωδικός CAS

Χαρακτηριστικά της ουσίας Asunaprevir

Ο αντιιικός παράγοντας είναι ένας αναστολέας πρωτεάσης NS3 / 4A του ιού της ηπατίτιδας C.

Φαρμακολογία

Το asunaprevir είναι ένας πολύ εξειδικευμένος παράγοντας για άμεση δράση κατά του ιού της ηπατίτιδας C και δεν έχει έντονη δράση έναντι άλλων ιών που περιέχουν RNA και ϋΝΑ, συμπεριλαμβανομένου του HIV. Το asunaprevir είναι ένας αναστολέας του συμπλόκου πρωτεάσης σερίνης των NS3 / 4A HCV πρωτεϊνών. Το σύμπλεγμα ενζύμων των πρωτεϊνών NS3 / 4A είναι υπεύθυνο για την επεξεργασία της πολυπρωτεϊνης του ιού της ηπατίτιδας C για την παραγωγή ώριμων ιικών πρωτεϊνών που απαιτούνται για τον ιικό πολλαπλασιασμό.

Με βάση τα ληφθέντα δεδομένα in vitro, Έχει αποδειχθεί ότι το asunaprevir είναι περισσότερο δραστικό έναντι ισόμορφων συμπλεγμάτων πρωτεάσης NS3 / 4A, που αντιπροσωπεύει τον γονότυπο 1 του ιού της ηπατίτιδας C (IC50 για το Ια είναι 0.7-1.8 nmol. για lb - 0.3 nmol), και δείχνει μια μειωμένη δραστικότητα σε σχέση με ισομορφές χαρακτηριστικές του γονότυπου 2 (2a: IC50 15 nmol. 2b: IC50 78 nmol) και ο γονότυπος 3 (3α: IC50 320 nmol). Η δραστικότητα σε σχέση με τις ισομορφές γονότυπου 4α, 5α και 6α ήταν 1,6, 1,7 και 0,9 nmol, αντίστοιχα. Στην αντιγραφή πειράματα του HCV σε κύτταρα asunaprevir ανέστειλε την αντιγραφή του HCV γονοτύπων 1α, 1β και 2α σε αποτελεσματικές συγκεντρώσεις (μείωση κατά 50%, EC50) 4? 1,2 και 230 nmol, αντίστοιχα. Ενάντια στα υβριδικά αντίγραφα που κωδικοποιούν την περιοχή πρωτεάσης του NS3, που αντιστοιχεί στον γονότυπο 4α του ιού της ηπατίτιδας C, η EC50 ήταν 1,8 έως 7,6 nmol.

Asunaprevir αποδεικνύεται πρόσθετο ή / και συνεργιστική αλληλεπίδραση με ιντερφερόνη άλφα, αναστολείς daklatasvirom, αλληλεπιδρά με το δραστικό κέντρο της NS5B του HCV, ή αλλοστερικές αναστολείς οι οποίοι αλληλεπιδρούν με θέσεις Ι ή II NS5B HCV και ριμπαβιρίνη με δύο ή τρεις μελέτες δεν παρατηρήθηκε συνδυασμό συστατικό για την κυτταρική αντιγραφή της ηπατίτιδας C μοντέλων ιού ανταγωνισμός εκδήλωση μιας αντι-ιική δράση.

Αντίσταση. Resist asunapreviru σε κυτταρική καλλιέργεια αξιολογείται, εισάγοντας τις υποκαταστάσεις στις NS3 πρωτεάσης κατάλληλο ρεπλικόνιο βάση. Σε ανθεκτικά ρεπλικόνια asunapreviru του HCV γονότυπου 1a μεγάλες αντικαταστάσεις έχουν ταυτοποιηθεί σε αμινοξέα R155K, D168G και I170T. Τα ανασυνδυασμένα ρεπλικόνια που περιέχουν δεδομένα αντικατάστασης επιβεβαίωσαν το ρόλο τους στην αντίσταση σε asunapreviru (μειωμένη ευαισθησία σε asunapreviru σε 5-21 φορές). Σε asunapreviru ανθεκτικά ρεπλικόνια του βασικού υποκαταστάσεις HCV γονότυπο lb εντοπίστηκαν σε D168A αμινοξύ / G / H / V / Υ Τα ανασυνδυασμένα ρεπλικόνια που περιέχουν δεδομένα αντικατάστασης επιβεβαίωσαν το ρόλο τους στην αντίσταση σε asunapreviru (μειωμένη ευαισθησία σε asunapreviru σε 16-280 φορές). HCV ρεπλικόνια με υποκαταστάσεις, το οποίο προσδίδει αντίσταση σε asunapreviru διατήρησαν την ευαισθησία στην ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη, καθώς και άλλες άμεσες αντιιικοί παράγοντες με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης, όπως αναστολείς του συμπλόκου αντιγραφής NS5A, και NSSB πολυμεράσης του ιού της ηπατίτιδας C έχει δειχθεί ότι οι υποκαταστάσεις αμινοξέων σε NS3 στις θέσεις V36 και T54 ανιχνεύθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τελαπρεβίρη και μποσεπρεβίρης, και δεν έχουν επιτύχει SVR, δεν έχουν καμία επίδραση για τη διάρκεια νόσου του asunaprevir και την επιτυχία της θεραπείας. Σε αντίθεση, η R155K αντικατάσταση αμινοξέος, V36M + R155K και A156T / V, οι οποίες έχουν επίσης ανιχνευθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τελαπρεβίρη και μποσεπρεβίρη δεν επιτυγχάνεται μία παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση κατέδειξαν μία μειωμένη ευαισθησία σε asunapreviru (μειωμένη ευαισθησία σε 6-55 φορές) και άλλοι αναστολείς πρωτεάσες NS3.

Διεξήχθη μελέτη της σχέσης μεταξύ των φυσικά απαντώμενων υποκαταστάσεων των αμινοξέων NS3 στο αρχικό επίπεδο (πολυμορφισμοί) και το αποτέλεσμα της θεραπείας. Η αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης θεραπείας με daklatasvir + asunaprevir μειώθηκε σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C του γονότυπου 1b, αντικαθιστώντας την NS3-D168E κατά την έναρξη της θεραπείας. Η επίπτωση αυτής της αλλαγής ήταν 0,7% (6 από 905 ασθενείς) και ήταν αρχικά παρούσα στο 2% (3 από 138) των ασθενών που απέτυχαν στη θεραπεία.

Θεραπεία με συνδυασμό daklatasvir, πεγκιντερφερόνης άλφα και ριμπαβιρίνης: 4 από 379 ασθενείς με διαθέσιμες πρώτες υποκαταστάσεις NS3 γονοτύπησης ήταν στο R155 θέση (R155K / Τ) και / ή D168 (D168E / Ν), που συνδέονται με την αντίσταση στην asunapreviru. Σε 3 στους 4 ασθενείς, παρατηρήθηκε ανεπάρκεια της θεραπείας (και οι 3 μολύνθηκαν με τον ιό της ηπατίτιδας C του γονότυπου Ια).

Η σταθερότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς που δεν πέτυχαν σταθερή ιολογική ανταπόκριση. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C γονότυπου lb, υποβλήθηκε σε επεξεργασία με ένα asunaprevir συνδυασμό daklatasvir και, αν ανεπιτυχή θεραπεία είχε υποκαταστάσεις που σχετίζεται με αντίσταση στην asunapreviru και daklatasviru? οι υποκαταστάσεις NS5A-L31, NS5A-Y93H και NS3-D168 παρατηρήθηκαν συχνά (79%) μαζί.

Υποκαταστάσεις NS5A-Q30 και NS3-R155 παρατηρείται συχνότερα σε συνδυασμό με παρασκευάσματα daklatasvir συνδυασμό αποτυχία της θεραπείας πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη (61%) σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C γονότυπου 1a, ενώ η NS5A-L 311 / Μ-Y93H και NS3-D168V παρατηρήθηκαν σε έναν μόνο ασθενή με ιό ηπατίτιδας C με γονότυπο 1b με αναποτελεσματική θεραπεία.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες αξιολογούνται asunaprevira σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C. Μετά από επανειλημμένες στόματος asunaprevira 100 mg 2 φορές την ημέρα σε συνδυασμό με daklatasvirom μέση τιμή (συντελεστής μεταβολής,%): Cmax Το asunaprevir ήταν 572 (75%) ng / ml, AUC 0-12 - 1887 (77%) ng · h / ml και Cmin - 47,6 (105%) ng / ml.

Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα. Η απορρόφηση είναι γρήγορη. Γmax Η ασαναπρεβίρη εμφανίζεται 1-4 ώρες μετά την κατάποση. AUC, Cmax, Γmin εξαρτώνται από τη δόση, παρατηρείται σταθερή συγκέντρωση ασαναπρεβίρης στο πλάσμα αίματος 7 ημέρες μετά τη λήψη asunaprevir από του στόματος 2 φορές την ημέρα. Έρευνα in vitro, που διεξήχθη με ανθρώπινα κύτταρα της γραμμής Caco-2, έδειξε ότι το asunaprevir είναι ένα υπόστρωμα για την P-gp. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του asunaprevir είναι 9,3%.

Σε μελέτες σε υγιείς εθελοντές βρέθηκε ότι η απλή δόση asunaprevira 100 mg μαζί με ένα γεύμα υψηλό σε λίπος (περίπου 1000 kcal από περιεκτικότητα σε λίπος περίπου 50%) αύξησε την έκταση της απορρόφησης σε σχέση με την κατάσταση νηστείας, αλλά δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη συνολική βιοδιαθεσιμότητα του asunaprevir, αυξάνοντας την Cmax και AUC κατά 34 και 20% αντίστοιχα. Τmax Το Asunaprevir, όταν λαμβάνεται με τροφή, παρατηρήθηκε μετά από 1,5 ώρες, ενώ όταν λήφθηκε με άδειο στομάχι ήταν περίπου 2,5 ώρες.

Διανομή. Έρευνα in vitro, που πραγματοποιήθηκε σε κύτταρα ΗΕΚ-293, έδειξε ότι το asunaprevir είναι υπόστρωμα φορέα για το σύστημα ηπατικής σύλληψης των PTS 1B1 και 2B1. Τα άτομα αντιμετωπίζονται μέσα asunaprevira 100 mg σε κάψουλες μαλακής ζελατίνης, ακολουθούμενο από / σε 100 μικρογραμμάρια asunaprevira, επισημασμένα με ραδιενεργό άνθρακα 14C (14C-asunaprevir), VSS ήταν 194 λίτρα. Η συσχέτιση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν εξαρτιόταν από τη δόση (η μελετηθείσα περιοχή κυμαίνεται από 200 έως 600 mg όταν λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα) και ήταν περισσότερο από 99%.

Μεταβολισμός. Έρευνα in vitro έδειξε ότι το asunaprevir υφίσταται οξειδωτικό μεταβολισμό, κυρίως μέσω του ισοενζύμου CYP3A.

Εξάλειψη. Όταν αυτό είναι μη τροποποιημένο asunaprevir βασική ουσία που είναι στο πλάσμα μετά από πολλαπλή χορήγηση, ο μεταβολισμός είναι η κύρια οδός απέκκρισης asunaprevira. Μετά από του στόματος χορήγηση σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν εφάπαξ δόσεις 14 C-asunaprevira 84% της συνολικής ραδιενέργειας που εκκρίνεται μέσω των εντέρων (κυρίως ως μεταβολίτες, μη τροποποιημένο asunaprevir - 7,5% της δόσης) και λιγότερο από 1% απεκκρίνεται από τα νεφρά (ειδικά στη μορφή των μεταβολιτών). Τόσο το asunaprevir όσο και οι μεταβολίτες του προσδιορίστηκαν σε ανθρώπινη χολή.

Μετά από επανειλημμένη λήψη asunaprevir με υγιείς εθελοντές, η T1/2 κυμάνθηκε από 17 έως 23 ώρες.Σε ασθενείς που έλαβαν asunaprevir σε μαλακές κάψουλες 100 mg και ακολούθησε ενδοφλέβια ένεση 100 μg 14 C-asunaprevir, η συνολική κάθαρση ήταν 49,5 l / h.

Ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες μελετήθηκαν asunaprevira σε ασθενείς χωρίς μια μόλυνση με τον ιό της ηπατίτιδας C, που πάσχουν από τελικού σταδίου νεφρική νόσο και υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, μετά την εφαρμογή asunaprevira 100 mg 2 φορές την ημέρα για 7 ημέρες. Η μέση τιμή της AUC της asunaprevir ήταν 10% χαμηλότερη και Cmax - 29% υψηλότερη σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια δεν έδειξε κλινικά σημαντική επίδραση της κάθαρσης κρεατινίνης στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του asunaprevir.

Ασθενείς με εξασθενημένη ηπατική λειτουργία. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες μελετήθηκαν asunaprevira σε ασθενείς χωρίς λοίμωξη HCV με ήπια (Κατηγορία Α), μέτρια (Class B) και βαριά (Γ κατηγορίας) βαθμός ηπατικές διαταραχές (για Child-Pugh) σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς ανωμαλίες της ηπατικής λειτουργίας. Οι τιμές του Cmax, AUC και Cmin asunaprevira ήταν σημαντικά αυξημένα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (5? 9.8 και 32.9 φορές, αντίστοιχα) και με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (22,9? 32.1 και 76.5 φορές, αντίστοιχα) σε σύγκριση με τιμές αυτών των δεικτών σε υγιείς εθελοντές.

Ηλικιωμένοι ασθενείς. Σε ηλικιωμένους ασθενείς παρατηρήθηκε αλλαγή στην κάθαρση με από του στόματος χορήγηση ασναουβρεβίρης, αλλά δεν αποκαλύφθηκε η κλινική επίδραση αυτής της αλλαγής στην αποτελεσματικότητα του asunaprevir.

Paul. Η φαρμακοκινητική ανάλυση των πληθυσμών των αποτελεσμάτων των κλινικών μελετών έχει αποκαλύψει την επίδραση του φύλου στον φαινόμενο όγκο κατανομής του asunaprevir, αλλά ο βαθμός αυτού του αποτελέσματος δεν είναι κλινικά σημαντικός.

Εφαρμογή της ουσίας Asunaprevir

Θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C σε ασθενείς με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο (συμπεριλαμβανομένης της κίρρωσης) στους ακόλουθους συνδυασμούς του asunaprevir:

- με daklatasvir - για ασθενείς με ιό ηπατίτιδας C γονότυπου 1b.

- με daklatasvir, πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη - για ασθενείς με ιό ηπατίτιδας C γονότυπου 1.

Αντενδείξεις

Το asunaprevir δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία.

Υπερευαισθησία, μέτρια και σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Β και C στο Child-Pugh, 7 ή περισσότερα σημεία) και μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο.

Ταυτόχρονη θεραπεία με φάρμακα, τα οποία κάθαρση εξαρτάται από την ισοένζυμο CYP2D6 και οι οποίες είναι αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σχετίζονται με σοβαρά ή / και απειλητικά για τη ζωή συμβάντα (στενό θεραπευτικό δείκτη) πολύ: φλεκαϊνίδη, προπαφενόνη, θειοριδαζίνη.

Ταυτόχρονη θεραπεία με φάρμακα που είναι ουσιαστικά ή μετρίως επάγουν CYP3A ισοένζυμο και έτσι μπορεί να οδηγήσει σε μία μείωση στην asunaprevira συγκέντρωση και την αποτελεσματικότητα απώλειας: φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, ριφαμπίνη, ριφαμπουτίνη, ριφαπεντίνη, βοσεντάνη, δεξαμεθαζόνη, Hypericum perforatum παρασκευάσματα (Hypericum perforatum), εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, νεβιραπίνη.

Ταυτόχρονη θεραπεία με φάρμακα που είναι ουσιαστικά ή μετρίως αναστέλλουν ισοένζυμο CYP3A και έτσι μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συγκέντρωση και asunaprevira τοξικότητα: κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, φλουκοναζόλη, η μικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, δαρουναβίρης, φοσαμπρεναβίρη.

Ταυτόχρονη θεραπεία με φάρμακα τα οποία καταστέλλουν σε μεγάλο βαθμό πολυπεπτιδίων μεταφοράς (OATR) 1Β1 ή 2Β1 οργανικά ανιόντα και έτσι μπορεί να οδηγήσει σε μια μείωση της συγκέντρωσης στο ήπαρ και απώλεια asunaprevira αποτελεσματικότητας: ριφαμπικίνη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, γεμφιβροζίλη.

Η παρουσία αντενδείξεων στη χρήση συνδυασμένου συνδυασμού φαρμάκων (daklatasvir και / ή πεγκιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη) (βλέπε οδηγίες για τη χρήση των κατάλληλων φαρμάκων).

Κύηση και γαλουχία, ηλικία κάτω των 18 ετών (η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν μελετήθηκαν).

Περιορισμοί στη χρήση

Δεδομένου ότι asunaprevir χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα, η θεραπεία συνδυασμού θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνθήκες που περιγράφονται στις οδηγίες χρήσης του κάθε φαρμάκου, μέρος του κυκλώματος (daklatasvir και / ή πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη).

Η κοινή χρήση του asunaprevir με άλλα φάρμακα μπορεί να οδηγήσει σε αλλαγή στη συγκέντρωση του asunaprevir και άλλων δραστικών ουσιών (βλέπε "Αλληλεπίδραση").

Εφαρμογή κατά την εγκυμοσύνη και τη γαλουχία

Ο συνδυασμός daklatasvir + asunaprevir

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Σε μελέτες σε ζώα που χρησιμοποιούν δόσεις που υπερβαίνουν τη θεραπευτική (σε 472 φορές σε ποντικούς, 1,2 φορές σε κουνέλια), η αναπαραγωγική τοξικότητα του φαρμάκου δεν αποκαλύφθηκε. Η χρήση συνδυασμού daklatasvir + asunaprevir κατά την κύηση αντενδείκνυται. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτόν τον συνδυασμό, συνιστάται η χρήση κατάλληλων μεθόδων αντισύλληψης.

Δεν είναι γνωστό αν το asunaprevir διεισδύει στο μητρικό γάλα. Το asunaprevir διεισδύσει στο μητρικό γάλα σε μελέτες σε ζώα, οπότε αν χρειαστεί asunapevir κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, ο θηλασμός πρέπει να σταματήσει.

Ο συνδυασμός daklatasvir + asunaprevir + πεγκιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη

Η χρήση της ριμπαβιρίνης μπορεί να προκαλέσει ελάττωση του εμβρύου, θάνατο εμβρύου και άμβλωση, οπότε πρέπει να λαμβάνεται προσεκτική μέριμνα όταν χρησιμοποιείται θεραπευτική αγωγή που περιλαμβάνει ριμπαβιρίνη. Η ανάγκη για την πρόληψη της εγκυμοσύνης, όπως οι ίδιοι οι ασθενείς και οι γυναίκες των οποίων οι σεξουαλικοί σύντροφοι έχουν δείξει θεραπεία. Η θεραπεία με ριμπαβιρίνη δεν πρέπει να αρχίζει μέχρις ότου εφ 'όσον ο ασθενής, τη γονιμότητα και τη σεξουαλική αρσενικό εταίροι δεν θα χρησιμοποιούν τουλάχιστον δύο αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης, η οποία είναι απαραίτητη τόσο σε όλη τη θεραπεία και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά της ολοκλήρωση. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, είναι απαραίτητο να εκτελούνται τυποποιημένες δοκιμές εγκυμοσύνης. Κατά τη χρήση από του στόματος αντισυλληπτικά ως μέσο πρόληψης εγκυμοσύνης συνιστάται η χρήση υψηλής COC δόση (που περιέχει τουλάχιστον 30 mcg αιθινυλικής οιστραδιόλης σε συνδυασμό με οξική νορεθινδρόνη / νορεθινδρόνη).

Η διερεύνηση των ιντερφερονών σε πειράματα σε ζώα συσχετίστηκε με αποτυχημένες επιδράσεις, των οποίων η δυνατότητα ανάπτυξης στους ανθρώπους δεν μπορεί να αποκλειστεί. Επομένως, κατά την εφαρμογή της θεραπείας τόσο στους ασθενείς όσο και στους συνεργάτες τους, θα πρέπει να χρησιμοποιείται επαρκής αντισύλληψη.

Παρενέργειες του Asunaprevir

Το asunaprevir χρησιμοποιείται μόνο ως μέρος συνδυασμένων θεραπευτικών αγωγών. Είναι απαραίτητο να εξοικειωθείτε με τις παρενέργειες των φαρμάκων που αποτελούν μέρος του θεραπευτικού σχήματος πριν από την έναρξη της θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (HLP) που σχετίζεται με daklatasvira, πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη περιγράφεται στις οδηγίες για ιατρική χρήση PM δεδομένων.

Ασφάλεια των asunaprevira αξιολογήθηκε σε 5 κλινικές μελέτες σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, οι οποίοι έλαβαν 100 mg asunaprevira 2 φορές την ημέρα σε συνδυασμό με daklatasvirom ή / και πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη. Τα δεδομένα που παρουσιάζονται παρακάτω ισχύουν την ασφάλεια των συστημάτων επεξεργασίας.

Η ασφάλεια του daklatasvira σε συνδυασμό με asunaprevir αξιολογήθηκε σε 4 μελέτες με μέση διάρκεια 24 εβδομάδων. Η πιο κοινή (συχνότητα εμφάνισης 10% ή υψηλότερη) HLP παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές χρησιμοποιώντας θεραπευτική αγωγή daklatasvir + asunaprevir ήταν κεφαλαλγία (15%) και κόπωση (12%). Τα περισσότερα NLDs ήταν ήπια και μέτρια σε σοβαρότητα. Σε 6% των ασθενών, σημειώθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, το 3% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας της εμφάνισης NLR. Ταυτόχρονα, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας ήταν αύξηση της δραστικότητας ALT και ACT. Σε μια κλινική δοκιμή ένας daklatasvir συνδυαστική θεραπεία + asunaprevir κατά τις πρώτες 12 εβδομάδες της θεραπείας, η συχνότητα των αναφερθέντων ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια σε ασθενείς που ελάμβαναν το εικονικό φάρμακο και ασθενείς που λαμβάνουν το εν λόγω θεραπεία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ≥5% των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C με το συνδυασμό daklatasvir + asunaprevir, και η σχέση των οποίων με asunaprevira τουλάχιστον δυνατό, παρουσιάζονται παρακάτω (συγκεντρωτικά δεδομένα από διάφορες μελέτες). Η συχνότητα εμφάνισης του NLP παρουσιάζεται σύμφωνα με την κλίμακα: πολύ συχνά (≥1 / 10). συχνά (≥1 / 100 και 5.1 × VGN) - 4%. αύξηση της δραστηριότητας ACT (> 5,1 × VGN) - 3%. αύξηση της συγκέντρωσης της συνολικής χολερυθρίνης (> 2,6 VGN) - 1%.

Asunaprevir σε συνδυασμό με daklatasvir, πεγκιντερφερόνη άλφα, ριμπαβιρίνη (n = 398): αυξημένη δραστικότητα ALT (> 5,1 × VGN) - 3%. αύξηση της δραστηριότητας ACT (> 5,1 × VGN) - 3%. αύξηση της συγκέντρωσης της συνολικής χολερυθρίνης (> 2,6 VGN) - 1%.

Αλληλεπίδραση

Λόγω του γεγονότος ότι το asunaprevir χρησιμοποιείται ως μέρος συνδυασμένων θεραπευτικών αγωγών, είναι απαραίτητο να εξοικειωθείτε με πιθανές αλληλεπιδράσεις με κάθε ένα από τα προγράμματα φαρμάκων.

Το ισοένζυμο CYP3A εμπλέκεται στην εξάλειψη του asunaprevir. Ως εκ τούτου, μέτρια και ισχυρή επαγωγείς CYP3A ισοενζύμου μπορεί να μειωθεί και μέτρια έως ισχυρή αναστολείς του ισοενζύμου CYP3A - asunaprevira αυξάνουν τη συγκέντρωση στο πλάσμα. Asunaprevir είναι επίσης μια μεταφορά υπόστρωμα P-gp, αλλά η κοινή χρήση φαρμάκων τα οποία επηρεάζουν μόνο τις ιδιότητες των P-gp (χωρίς ταυτόχρονη επίδραση επί ισοένζυμο CYP3A), δεν είναι αρκετό για να ληφθεί κλινικά σημαντική επίδραση επί της asunaprevira συγκέντρωση πλάσματος. OATR1B1 και 2Β1 εμπλέκονται στη διανομή του asunaprevira στο ήπαρ, έτσι ισχυροί αναστολείς OATR διαμεσολαβούμενη μεταφορά μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση των asunaprevira στο πλάσμα και να μειώσει το θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Asunaprevir είναι ένας μέτριος αναστολέας του ισοενζύμου CYP2D6, ασθενής αναστολέας OATR1B1 / 1Β3 / 2Β1-διαμεσολαβούμενη μεταφορά και P-gp και αδύναμα CYP3A επαγωγέα ισοένζυμο. Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν χρησιμοποιείται asunaprevir με υποστρώματα αυτών των ισοενζύμων ή μηχανισμών μεταφοράς με προσεκτική κλινική παρακολούθηση τόσο των επιθυμητών θεραπευτικών αποτελεσμάτων όσο και των ανεπιθύμητων ενεργειών. Ασουναπρεβίρη in vitro Δεν καταστέλλει τα ισοένζυμα CYP1A2, CYP2C9 ή CYP2C19.

Το LS, η χρήση του οποίου αντενδείκνυται σε συνδυασμό με asunaprevir, αναφέρονται παρακάτω (βλ. «Αντενδείξεις»). Τα φάρμακα ομαδοποιούνται σύμφωνα με τον μηχανισμό και τα αποτελέσματα της αλληλεπίδρασης.

Αναστολή του ισοενζύμου CYP2D6 από asunaprevir (αύξηση της περιεκτικότητας των φαρμάκων στο πλάσμα του αίματος μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακές αρρυθμίες): αντιαρρυθμικά φάρμακα - φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη, αντιψυχωσικά - θειοριδαζίνη.

Ισχυρή ή μέτρια επαγωγή του ισοενζύμου του CYP3A από την πλευρά του κοινού φαρμάκου (μπορεί να οδηγήσει στην απουσία ιολογικής απόκρισης στο asunaprevir): αντιεπιληπτικά φάρμακα - φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, αντιβακτηριακά φάρμακα - ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, ριφαπεντίνη, ανταγωνιστής υποδοχέα ενδοθηλίου - bosentan; συστηματική GCS - δεξαμεθαζόνη. Φαρμακευτικά βότανα - παρασκευάσματα αρώματος του Αγίου Ιωάννη (Hypericum perforatum) · μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης HIV-efavirenz, ετραβιρίνη, nevirapine.

Μία σημαντική ή μέτρια CYP3A ισοένζυμο αναστολή από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται από κοινού, σε ορισμένες περιπτώσεις (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, λοπιναβίρη / ριτοναβίρη, βεραπαμίλη) σε συνδυασμό με την αναστολή της Ρ-gp (Asunaprevira αυξημένη συγκέντρωση μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών από την ηπατοχολική σύστημα): αντιμυκητιασικά φάρμακα - κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, φλουκοναζόλη, μικοναζόλη? αντιβακτηριακά φάρμακα - κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, BKK - διλτιαζέμη, βεραπαμίλη; αναστολείς πρωτεάσης HIV - αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακιναβίρη, δαρουναβίρη, fosamprenavir.

Σημαντική αναστολή του ΟΑΤΡ1Β1 ή 2Β1 (μπορεί να οδηγήσει στην απουσία ιολογικής απόκρισης στο asunaprevir): αντιβακτηριακά φάρμακα - ριφαμπικίνη. ανοσοκατασταλτικά - κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους · υπολιπιδαιμικά φάρμακα - γεμφιβροζίλη.

Τα παρακάτω είναι πληροφορίες σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων του asunaprevir με άλλα φάρμακα και τις κλινικές συστάσεις για τις καθιερωμένες και δυνητικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις.

Daklatasvir 30 mg μία φορά την ημέρα: δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις - δεν απαιτείται διόρθωση της δόσης του asunaprevir.

Peginterferon alfa 180 μg μία φορά την εβδομάδα και ριμπαβιρίνη 500 ή 600 mg δύο φορές την ημέρα: δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις - δεν απαιτείται διόρθωση της δόσης του asunaprevir, της πεγκιντερφερόνης άλφα ή της ριμπαβιρίνης.

Ομεπραζόλη 40 mg μία φορά: δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις - δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας της ομεπραζόλης ή άλλων υποστρωμάτων του ισοενζύμου CYP2C19. η χρήση αυτού του συνδυασμού δεν επηρεάζει την κινητική του asunaprevir.

Escitalopram 10 mg μία φορά την ημέρα: δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις - δεν απαιτείται διόρθωση της δόσης του asunaprevir και της escitalopram.

Σερτραλίνη 50 mg μία φορά την ημέρα: δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις - δεν απαιτείται διόρθωση της δόσης του asunaprevir και της σερτραλίνης.

Λοσαρτάνη 25 mg μία φορά: δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις - δεν απαιτείται διόρθωση της δόσης της λοσαρτάνης ή άλλων υποστρωμάτων του ισοενζύμου CYP2C9. Με τη συνδυασμένη χρήση αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και της ασουναπρεβίρης, δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλλαγή στην κινητική του asunaprevir.

Δεξτρομεθορφάνη 30 mg μία φορά: κλινικά σημαντική αύξηση στη συγκέντρωση της δεξτρομεθορφάνης (CYP2D6 ισοένζυμο αναστολή από asunaprevira) - απαιτεί προσεκτική παρακολούθηση στη συνδυασμένη χρήση της δεξτρομεθορφάνης ή άλλα υποστρώματα ισοένζυμο CYP2D6 με asunaprevirom. Συνιστάται να εξεταστεί η μείωση της δόσης των ευαίσθητων υποστρωμάτων του ισοενζύμου CYP2D6.

Διγοξίνη 0,5 mg μία φορά: Μια κλινικά σημαντική αύξηση στη συγκέντρωση του (αναστολή P-gp από asunaprevira) διγοξίνη - διγοξίνη και άλλα υποστρώματα της P-gp με στενό θεραπευτικό εύρος πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με asunaprevirom. Η χαμηλότερη δόση της διγοξίνης πρέπει να χορηγείται και η συγκέντρωση της διγοξίνης στο πλάσμα του αίματος θα πρέπει να παρακολουθείται. Για να επιτευχθεί το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα, θα πρέπει να χρησιμοποιείται τιτλοποίηση της δόσης.

30 ug αιθινυλοιστραδιόλης 1 φορές την ημέρα / οξική νορεθινδρόνη 1.5 mg 1 φορά την ημέρα (vysokodozirovannoe αντισυλληπτικού) + asunaprevir 100 mg 2 φορές την ημέρα και daklatasvir 60 mg 1 φορά την ημέρα: κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις, όταν συγχορηγούνται σε υψηλές δόσεις COC απουσιάζει, σε χαμηλές δόσεις COC (20 g αιθινυλο 1 φορές την ημέρα / 1 mg noreindrona 1 φορά ημερησίως) παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αύξηση στη συγκέντρωση της αιθινυλ οιστραδιόλη και νορεθινδρόνη - για ασθενείς που λαμβάνουν COCs συνιστώμενη χρήση vysokodozirovannyh COC, που περιέχει τουλάχιστον 30 mcg αιθινυλικής οιστραδιόλης σε συνδυασμό με οξική νορεθινδρόνη / νορεθινδρόνης ή σε συνδυασμό με asunaprevirom. Η ταυτόχρονη χορήγηση δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του asunaprevir.

Ροσουβαστατίνη 10 mg μία φορά: Μια κλινικά σημαντική αύξηση στη συγκέντρωση του rosuvastatin (καταστολή OATP1B1 / 1Β3 από asunaprevira) - θεραπεία με rosuvastatin, και άλλα υποστρώματα OATP1B1 / 1Β3 μπορεί να αρχίσει με τις δοσολογίες συνιστώνται όταν συνδυάζεται με asunaprevirom με προσεκτική παρακολούθηση των παρενεργειών και θεραπευτικό αποτέλεσμα των rosuvastatin.

Μεθαδόνη, σταθερή εφαρμογή συντήρησης 40-120 mg: δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις - δεν απαιτείται διόρθωση της δόσης μεθαδόνης σε κοινή εφαρμογή με asunaprevir.

Μιδαζολάμη 5 mg μια φορά: κλινικά σημαντική μείωση της συγκέντρωσης της μιδαζολάμης (επαγωγή ισοένζυμο CYP3A από asunaprevira) - συνδυασμό με asunaprevirom θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω της μείωσης της μιδαζολάμης στο πλάσμα και να μειώσει το θεραπευτικό του αποτέλεσμα. Ομοίως για άλλες βενζοδιαζεπίνες, η εξάλειψη των οποίων εξαρτάται από το ισοένζυμο CYP3A.

Καφεΐνη 200 mg μία φορά: δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις - δεν απαιτείται διόρθωση της δόσης καφεΐνης ή άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται από το ισοένζυμο CYP1A2.

Υπερδοσολογία

Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας δεν περιγράφονται.

Σε κλινικές μελέτες της φάσης Ι, όταν χρησιμοποιήθηκαν asunaprevir σε υγιείς εθελοντές σε δόσεις έως 300 mg δύο φορές την ημέρα για περίοδο έως και 10 ημερών, δεν υπήρχαν απρόβλεπτες παρενέργειες. Σε κλινικές μελέτες, η λήψη δόσεων ασαναπουβίνης που υπερβαίνει τα συνιστώμενα επίπεδα συσχετίστηκε με αύξηση της δραστηριότητας των ηπατικών ενζύμων. Δεν υπάρχει αντίδοτο στο asunaprevir. Η θεραπεία υπερδοσολογίας με asunaprevir θα πρέπει να περιλαμβάνει γενικά υποστηρικτικά μέτρα, παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και παρακολούθηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Λόγω της υψηλής δέσμευσης του asunaprevir με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν συνιστάται για υπερδοσολογία.

Οδοί χορήγησης

Προφυλάξεις για την ουσία Asunaprevir

Η θεραπεία με asunaprevir πρέπει να γίνεται μόνο σε ασθενείς για τους οποίους η πρόσληψη του asunaprevir αξιολογείται ως απαραίτητη, υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία ιϊκών ηπατικών νόσων.

Σε κλινικές μελέτες, η συχνότητα της αύξησης της δραστικότητας των ALT και ACT τουλάχιστον 5 φορές σε σύγκριση με την CAH ήταν από 3 σε 4%, η συχνότητα αυξανόμενη συγκέντρωση χολερυθρίνης τουλάχιστον 2,6 φορές ήταν 1%. Κατά την εφαρμογή της συνδυασμό asunaprevir + daklatasvir αυξημένη δραστηριότητα της ALT / ACT έτειναν να αναπτύσσονται εντός των πρώτων 13 εβδομάδων της θεραπείας (εύρος από 4 έως 24 εβδομάδες), στη συνέχεια, στις περισσότερες περιπτώσεις, η ηπατική ενζυμική δραστικότητα επανήλθε στο φυσιολογικό παρά τη συνεχιζόμενη λήψη του φαρμάκου. Τα δεδομένα σχετικά με την αύξηση της ενεργότητας των ηπατικών ενζύμων ήταν αναστρέψιμα σε ασθενείς που σταμάτησαν πρόωρα τη θεραπεία. Από τους 19 ασθενείς οι οποίοι διέκοψαν τη θεραπεία λόγω αύξησης τρανσαμινασών, παρατηρήθηκε σε 16 ασθενείς επίτευξη παρατεταμένης ιολογικής ανταποκρίσεως.

Είναι απαραίτητο να παρακολουθείται η δραστηριότητα των ηπατικών ενζύμων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με asunaprevir. Η αξιολόγηση της ηπατικής λειτουργίας πρέπει να πραγματοποιείται τουλάχιστον 1 φορά ανά 2 εβδομάδες τις πρώτες 12 εβδομάδες της θεραπείας και κάθε 4 εβδομάδες μετά. Εάν παρατηρείται επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας, θα πρέπει να γίνεται συχνότερη αξιολόγηση της ηπατικής λειτουργίας με κατάλληλα μέτρα μέχρι τη διακοπή της θεραπείας. Όταν η δραστηριότητα των ηπατικών ενζύμων αυξάνεται κατά 10 ή περισσότερες φορές σε σύγκριση με τη θεραπεία με VGN, θα πρέπει να σταματήσει αμέσως και να μην ξαναρχίσει.

Σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C και αντισταθμισμένη κίρρωση του ήπατος (κατηγορία Α), δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς κίρρωση.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης θεραπείας με asunaprevir σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, με μεταμοσχευμένο ήπαρ και άλλα μεταμοσχευμένα όργανα δεν έχει τεκμηριωθεί. Η χρήση του φαρμάκου για τη θεραπεία ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C με ταυτόχρονη μόλυνση με ιό ηπατίτιδας Β ή HIV δεν έχει μελετηθεί.

Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων, μηχανισμών. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τον πιθανό αντίκτυπο της χρήσης του asunaprevir στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων και εργασίας με μηχανισμούς. Αν ένας ασθενής αναπτύξει ανεπιθύμητα φαινόμενα που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ικανότητα συγκέντρωσης, θα πρέπει να απέχει από την οδήγηση και την εργασία με μηχανήματα.

Το Sunwapra® είναι η επίσημη οδηγία χρήσης

Αριθμός εγγραφής:

Εμπορική ονομασία του παρασκευάσματος:

Διεθνές Μη Ιδιόκτητο Όνομα:

Δοσολογία:

Σύνθεση:

Κάθε κάψουλα περιέχει:
δραστική ουσία: Asunaprevir 100,0 mg.
βοηθητικών ουσιών: Τριγλυκερίδια μεσαίας αλυσίδας 150,0 mg, γλυκερομονοκαπριλοκαπροϊκό (τύπος Ι) 150,0 mg, πολυσορβικό 80 99,5 mg. βουτυλυδροξυτολουόλιο 0,5 mg; θήκη: ζελατίνη 168,0 mg, διάλυμα σορβιτόλης και σορβιτάνης 60,4 mg, γλυκερόλη 50,4 mg, διοξείδιο τιτανίου 2,0 mg, μελάνι μονόγραμμα Opacode®, μαύρο * q.s.
* - Σύνθεση της μελάνης: αιθανόλη / οξικό αιθυλεστέρα (SDA 35Α αλκοόλη) **, προπυλενογλυκόλη, μαύρο οξείδιο του σιδήρου, φθαλικό οξικό πολυβινύλιο, καθαρισμένο νερό, ισοπροπυλική αλκοόλη, πολυαιθυλενογλυκόλη, υδροξείδιο του αμμωνίου.
** - αιθανόλη, μετουσιωμένη με οξικό αιθυλεστέρα.

Περιγραφή:

Οι κάψουλες μαλακής ζελατίνης είναι ωοειδή, αδιαφανές, λευκό έως ανοικτό κίτρινο χρώμα, με αξιοσημείωτη «BMS» μαύρο χρώμα στην πρώτη γραμμή και την ένδειξη «711» με μαύρο χρώμα στο δεύτερη γραμμή (υπό «BMS»)? το περιεχόμενο των καψουλών είναι ένα ανοικτό κίτρινο διαφανές διάλυμα.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:

Κωδικός ATX:

Φαρμακολογικές ιδιότητες

Φαρμακοδυναμική
Asunaprevir είναι ένα πολύ ειδικό μέσο για την άμεση δράση κατά του ιού της ηπατίτιδας C (HCV) και δεν έχει σημαντική δραστικότητα έναντι άλλων RNA και DNA ιών, συμπεριλαμβανομένου του ιού ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV). Το asunaprevir είναι ένας αναστολέας του συμπλόκου πρωτεάσης σερίνης των NS3 / 4A HCV πρωτεϊνών. Το σύμπλεγμα ενζύμων των πρωτεϊνών NS3 / 4A είναι υπεύθυνο για την επεξεργασία της πολυπρωτεΐνης HCV για την παραγωγή ώριμων ιικών πρωτεϊνών που απαιτούνται για ιική αντιγραφή. Με βάση τα ληφθέντα δεδομένα in vitro, Δείχνει ότι asunaprevir πιο δραστική έναντι ισομορφών πρωτεάσης NS3 σύμπλοκα / 4A, που αντιπροσωπεύει το HCV γονότυπο 1 (I1S50 [συγκέντρωση στην οποία 50% αναστολή] για 1α ήταν 0,7 έως 1,8 ηΜ? Να lb: IC50 = 0,3 ηΜ) και παρουσιάζει μειωμένη δραστικότητα έναντι συγκεκριμένων ισομορφών για γονότυπο 2 (2α: IC50 = 15 ηΜ? 2b: IC50 = 78 ηΜ) και 3 (Σύνολο: IC50 = 320 ηΜ). Η δραστικότητα έναντι των ισομορφών των γονότυπων 4α, 5α και 6α ήταν 1.6, 1.7 έως 0.9 ηΜ. αντιστοίχως. Σε πειράματα σχετικά με την αντιγραφή του HCV σε κύτταρα, η asunaprevir ανέστειλε την αντιγραφή των HCV γονότυπων la. lb και 2a σε αποτελεσματικές συγκεντρώσεις (50% μείωση, EC50) 4, 1,2 και 230 ηΜ. αντιστοίχως. Ενάντια υβρίδιο ρεπλικόνια που κωδικοποιεί την περιοχή πρωτεάσης της NS3, η οποία αντιστοιχεί σε HCV γονότυπο 4α, η EC50 είναι από 1,8 έως 7,6 ΜΙ.
Asunaprevir αποδεικνύεται πρόσθετο ή / και συνεργιστική αλληλεπίδραση με ιντερφερόνη άλφα, αναστολείς daklatasvirom, αλληλεπιδρώντας με την δραστική θέση της HCV NS5B, ή αλλοστερικές αναστολείς που αλληλεπιδρούν με τμήματα ή 1 και NS5B VG'S και ριμπαβιρίνη σε μελέτες που χρησιμοποιούν ένα δύο ή τριών συστατικών συνδυασμούς κυτταρικό μοντέλο της αντιγραφής HCV. Δεν παρατηρήθηκε ανταγωνισμός στην εκδήλωση αντιιικής δραστικότητας.
Αντίσταση
Αντισταθείτε asunapreviru σε κυτταρική καλλιέργεια αξιολογείται εισάγοντας υποκαταστάσεις στην NS3 κάθε protsaze βασίζεται κατάλληλο ρεπλικόνιο. Σε asunapreviru έχουν ανθεκτικά γονότυπο 1a του HCV ρεπλικόνιο βασικές αντικαταστάσεις έχουν ταυτοποιηθεί σε αμινοξέα RI55K, DI68G και II70T. ρεπλικόνια Rekombiiantpye περιέχει δεδομένα αντικατάστασης επιβεβαίωσαν το ρόλο τους στην αντίσταση σε asunapreviru (μειωμένη ευαισθησία σε asunapreviru σε 5-21 φορές). Σε asunapreviru ανθεκτικά ρεπλικόνια του βασικού υποκαταστάσεις HCV γονότυπο lb εντοπίστηκαν σε D168A αμινοξύ / G / II / V / Υ Τα ανασυνδυασμένα ρεπλικόνια που περιέχουν δεδομένα αντικατάστασης επιβεβαίωσαν το ρόλο τους στην αντίσταση σε asunapreviru (μειωμένη ευαισθησία σε asunapreviru σε 16-280 φορές). HCV ρεπλικόνια με υποκαταστάσεις, προσδίδει αντοχή στην asunapreviru διατήρησαν την ευαισθησία στην ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη, καθώς και άλλες άμεσες αντιιικοί παράγοντες με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης, π.χ., αναστολείς της NS5A και NS5B συμπλόκου αντιγραφής του HCV πολυμεράσης. Δείχθηκε ότι οι υποκαταστάσεις αμινοξέων στο NS3 στις θέσεις V36 και T54 ανιχνεύθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τελαπρεβίρη και μποσεπρεβίρης, και δεν έχουν φθάσει σε ένα παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης (SVR), δεν έχουν καμία επίδραση επί της αντι-ιική δραστικότητα της asunaprevira και δεν επηρεάζουν την επιτυχία της θεραπείας ΡΑ. Σε αντίθεση, η R155K αντικατάσταση αμινοξέος, V36M + R155K και AI56T / V, οι οποίες έχουν επίσης ανιχνευθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τελαπρεβίρη και μποσεπρεβίρη δεν επιτευχθεί SVR επιδεικνύουν μειωμένη ευαισθησία σε asunapreviru (μειωμένη ευαισθησία σε 6-55 φορές) και άλλοι αναστολείς της πρωτεάσης NS3.
Διεξήχθησαν μελέτες σχετικά με τη σχέση μεταξύ φυσικών υποκαταστάσεων αμινοξέων της NS3 κατά την έναρξη (πολυμορφισμοί) και το αποτέλεσμα της θεραπείας.
Η αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης θεραπείας με daklatasvir + asunaprevir μειώθηκε σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C του γονότυπου lb που αντικαθιστούσαν την αρχική τιμή του NS3-DI68K. Η συχνότητα αυτής της υποκατάστασης ήταν 0,7% (6 από 905 ασθενείς) και ήταν αρχικά παρούσα στο 2% (3 από 138) των ασθενών που είχαν αναποτελεσματική θεραπεία.
Daklatasvir παρασκευάσματα θεραπεία συνδυασμού negipterferon άλφα και ριμπαβιρίνη: από 379 ασθενείς με χαμηλότερη τιμή ξεκινά από 4 NS3 γονοτύπησης ήταν υποκαταστάσεις στη θέση R155 (R155K / Τ) και / ή DI68 (DI68E / Ν), που συνδέονται με την αντίσταση στην asunapreviru. Από τους 4 ασθενείς στην αποτυχία τρεις θεραπεία παρατηρήθηκε (όλοι οι 3 ήταν λοίμωξη HCV γονότυπου 1a).
Η σταθερότητα που προέκυψε κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR
Οι περισσότεροι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C του γονότυπου lb, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με συνδυασμό daklatasvir και asunaprevir. όταν η αποτυχία της θεραπείας είχε υποκαταστάσεις που σχετίζονται με αντοχή στην ασαναπρεβίρη και στο daklatasvir. οι υποκαταστάσεις των NS5A-L31, NS5A-Y93H και NS3-DI68 παρατηρήθηκαν συχνά (79%) μαζί.
Υποκαταστάσεις NS5A-Q30 και NS3-R155 παρατηρείται συχνότερα σε συνδυασμό με παρασκευάσματα daklatasvir συνδυασμό αποτυχία της θεραπείας πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη (61%) σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C γονότυπου 1a, ενώ η NS5A-L 311 / Μ-Y9311 και NS3-D168V παρατηρήθηκαν σε έναν μόνο ασθενή με HCV με γονότυπο 1b με αναποτελεσματική θεραπεία.

Φαρμακοκινητική
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες αξιολογούνται asunaprevira σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C. Μετά asunaprevira πολλαπλές από του στόματος δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με daklatasvirom μέση τιμή (συντελεστής μεταβολής,%) της μέγιστης συγκέντρωσης (Cmax) ήταν 572 asunaprevira (75 ) ng / ml, περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από 0 έως 12 ώρες (AUC0-12 ώρες) ήταν 1887 (77) ng * h / ml και η ελάχιστη συγκέντρωση (Cmin) ήταν 47,6 (105) ig / ml.
Αναρρόφηση και διόδους
Η απορρόφηση είναι γρήγορη. Η C max του asunaprevir παρατηρείται 1-4 ώρες μετά την κατάποση. Οι AUC, Cmax, Cmin εξαρτώνται από τη δόση, η σταθερή συγκέντρωση της ασουναπρεβίρης στο πλάσμα του αίματος παρατηρείται μετά από 7 ημέρες από του στόματος χορήγηση του φαρμάκου 2 φορές την ημέρα. Έρευνα in vitro, που διεξήχθη με ανθρώπινα κύτταρα της γραμμής Caco-2, έδειξε ότι το asunaprevir είναι ένα υπόστρωμα για την Ρ-γλυκοερυθρίνη (P-gp). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι 9,3%.
Σε μελέτες σε υγιείς εθελοντές βρέθηκε ότι μια εφάπαξ δόση asunaprevira δόση 100 nishchi mg-υποδοχής με έναν υψηλού λίπους (περίπου 1000 Kcal με περιεκτικότητα περίπου 50% λίπος) αύξησε την έκταση της απορρόφησης σε σχέση με την κατάσταση νηστείας, με το να μην έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη συνολική βιοδιαθεσιμότητα του asunaprevir, αυξάνοντας την Cmax και την AUC κατά 34% και 20% αντίστοιχα. Ο χρόνος για την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax) asunaprevira όταν λαμβάνεται με τροφή παρατηρήθηκε μετά από 1,5 ώρες, ενώ σε κατάσταση νηστείας, ήταν περίπου 2,5 ώρες.
Διανομή
Έρευνα in vitro, που διεξήχθη σε κύτταρα ΗΕΚ-293, έδειξε ότι το asunaprevir είναι υπόστρωμα φορέα για το σύστημα ηπατικής σύλληψης OATP 1Β1 και 2Β1. Σε αυτούς που έλαβαν 100 mg asunaprevir σε κάψουλες μαλακής ζελατίνης, ακολουθούμενη από ενδοφλέβια χορήγηση 100 μg ασουναπρεβίρης. σημασμένο με ραδιενεργό άνθρακα C14 [14C] -ασουναπρεβίρ), ο όγκος κατανομής (Vss) είναι 194 λίτρα. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν εξαρτάται από τη δόση (η περιοχή μέτρησης είναι από 200 mg έως 600 mg όταν λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα) και είναι μεγαλύτερη από 99%.
Μεταβολισμός
Έρευνα in vitro έδειξε ότι το asunaprevir υφίσταται οξειδωτικό μεταβολισμό κυρίως μέσω του CYP3A isofermsite.
Εξάλειψη
Με αυτό. ότι είναι μη τροποποιημένο asunaprevir βασική ουσία που είναι στο πλάσμα μετά από πολλαπλή δοσολογία, ο μεταβολισμός είναι η κύρια οδός απέκκρισης asunaprevira. Μετά από του στόματος χορήγηση σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν εφάπαξ δόσεις [14C] - asunaprevira, 84% της συνολικής ραδιενέργειας που εκκρίνεται μέσω των εντέρων (κυρίως ως μεταβολίτες, μη τροποποιημένο asunaprevir 7,5% της δόσης), και λιγότερο από 1% απεκκρίνεται από τα νεφρά (ειδικά στη μορφή των μεταβολιτών). Τόσο το asunaprevir όσο και οι μεταβολίτες του προσδιορίστηκαν σε ανθρώπινη χολή.
Μετά από πολλαπλή χορήγηση σε υγιείς εθελοντές asunaprevir, asunaprevira ημιζωή κυμαινόταν από 17 έως 23 ώρες σε ασθενείς που έλαβαν asunaprevir σε μαλακές κάψουλες των 100 mg, που ακολουθείται από ενδοφλέβια ένεση 100 ug του [14 C] -. Asunaprevira. η συνολική απόσταση από το έδαφος ήταν 49,5 l / h.
Ασθενείς με εξασθενημένη λειτουργία της νύχτας
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του asunaprevir μελετήθηκαν σε ασθενείς χωρίς HCV λοίμωξη που πάσχουν από ασθένεια τελικού σταδίου (PTCA) και ασθενείς με αιμοκάθαρση, αφού χρησιμοποίησαν asunaprevir 100 mg δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες. Η μέση τιμή της AUC του asunaprevir ήταν 10% χαμηλότερη και η Cmax ήταν 29% υψηλότερη στους ασθενείς με 3ΡΤΚ σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια έδειξε ότι η κάθαρση κρεατινίνης δεν επηρέασε τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους asunaprevira κλινικά ουσιαστικό τρόπο.
Ασθενείς με εξασθενημένη ηπατική λειτουργία
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες μελετήθηκαν asunaprevira σε ασθενείς χωρίς λοίμωξη HCV με ήπια (Κατηγορία Α), μέτρια (βαθμός 13), και σοβαρή (βαθμός C) βαθμός ηπατικές διαταραχές (για Child-Pugh) σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς ανωμαλίες της ηπατικής λειτουργίας. Οι τιμές της C max. Η AUC και η Cmin asunaprevir ήταν σημαντικά αυξημένες (σε 5,0, 9,8 και 32,9 φορές αντίστοιχα) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια και σε 22,9. 32,1 και 76,5 φορές, αντίστοιχα, σε ασθενείς με σοβαρή εξασθένιση της ηπατικής λειτουργίας, αλλά σε σύγκριση με τις τιμές αυτών των δεικτών σε υγιείς εθελοντές.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Σε ηλικιωμένους ασθενείς παρατηρήθηκε μια αλλαγή στην κάθαρση με χορήγηση από το στόμα της ασουναπρεβίρης, αλλά δεν υπήρξε κλινική επίδραση αυτής της αλλαγής στην αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.
Σεξ
Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού των αποτελεσμάτων των κλινικών μελετών αποκάλυψε την επίδραση του Iola στον φαινόμενο όγκο της κατανομής του asunaprevir, αλλά ο βαθμός αυτού του αποτελέσματος δεν είναι κλινικά σημαντικός.

Ενδείξεις χρήσης

Θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C σε ασθενείς με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο (συμπεριλαμβανομένης της κίρρωσης) στους ακόλουθους συνδυασμούς του asunaprevir:

  • με το daklatasvir για ασθενείς με ιό ηπατίτιδας C του γονότυπου 1b.
  • με φάρμακα daklatasvir, πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη για ασθενείς με ιό ηπατίτιδας C γονότυπου Ι.

Αντενδείξεις

  • Το φάρμακο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται με τη μορφή μονοθεραπείας.
  • Υπερευαισθησία στο asunaprevir και / ή σε οποιοδήποτε από τα βοηθητικά συστατικά του φαρμάκου.
  • Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμοί Β και C στο Child-Pugh, 7 ή περισσότερο) και μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο.
  • Ταυτόχρονη λήψη με φάρμακα:
    • κάθαρση η οποία εξαρτάται από το ισοένζυμο 2D6 (CYP2D6) και του κυτοχρώματος Ρ450 στην οποία οι αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σχετίζονται με σοβαρά ή / και απειλητικά για τη ζωή συμβάντα (στενό θεραπευτικό δείκτη) πολύ: φλεκαϊνίδη. προπαφαινόνη, θειοριδαζίνη?
    • η οποία ουσιαστικά ή μετρίως επαγόμενου ισοενζύμου ΓΙΑ (CYP3A) κυτοχρώματος Ρ450 n μπορεί έτσι να οδηγήσει σε χαμηλότερη πυκνότητα και asunaprevira απώλεια αποτελεσματικότητας :. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, rifampitsip, rifabutii, ριφαπεντίνη, ναφκιλλίνη, βοσεντάνη, παρασκευάσματα δεξαμεθαζόνη Hypericum perforatum (Hypericum perforatum), εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, μοδαφινίλη, νεβιραπίνη,
    • η οποία ουσιαστικά ή μετρίως αναστέλλουν ισοένζυμο CYP3A και έτσι μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις και αυξημένη asunaprevira τοξικότητα: κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, φλουκοναζόλη, fosfluconazole, μικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, atazapavir, indiiavir, loiinavir, nelfnpavir, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, δαρουναβίρης, fosamirenavir?
    • η οποία σε μεγάλο βαθμό Καταστολή πολυπεπτιδίων μεταφοράς (OATR) 2BI ΙΒ1 ή οργανικά ανιόντα και, ως εκ τούτου, μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της συγκέντρωσης στο ήπαρ και απώλεια asunaprevira απόδοσης όπως η ριφαμπικίνη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, γεμφιβροζίλη.
  • Παρουσία αντενδείξεων στη χρήση συνδυασμού συνδυασμού φαρμάκων (daklatasvir και / ή πεγκιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη) - βλέπε οδηγίες για τη χρήση των κατάλληλων φαρμάκων.
  • Εγκυμοσύνη και γαλουχία.
  • Ηλικία κάτω των 18 ετών (η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν μελετήθηκαν).


Με προσοχή
Επειδή το φάρμακο εφαρμόζεται με τη μορφή ενός συνδυασμένου συστήματος, η θεραπεία συνδυασμού θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνθήκες που περιγράφονται στις οδηγίες χρήσης του κάθε φαρμάκου, μέρος του κυκλώματος (daklatasvir και / ή πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη).
Η συνδυασμένη χρήση του φαρμάκου Sunvepra με άλλα φάρμακα μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολές στη συγκέντρωση των δύο asunaprevira και άλλα δραστικά συστατικά των φαρμάκων (βλέπε. «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα» ενότητα).

Εφαρμογή κατά την εγκυμοσύνη και κατά τη διάρκεια του θηλασμού

Ντακλαταβίρη + Ασουναπρεβίρη
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Σε μελέτες σε ζώα που χρησιμοποιούν δόσεις που υπερβαίνουν τη θεραπευτική (σε 472 φορές σε ποντικούς, 1,2 φορές σε κουνέλια), η αναπαραγωγική τοξικότητα του φαρμάκου δεν αποκαλύφθηκε. Η χρήση του συνδυασμού daklatasvir (το asunaprevir στην εγκυμοσύνη αντενδείκνυται.) Κατά την περίοδο θεραπείας με αυτόν τον συνδυασμό, συνιστάται η χρήση κατάλληλων μεθόδων αντισύλληψης.
Δεν είναι γνωστό αν το asunaprevir διεισδύει στο μητρικό γάλα. Το Asunaprevir διεισδύσει στο μητρικό γάλα σε μελέτες σε ζώα, οπότε αν χρειαστεί να χρησιμοποιήσετε το φάρμακο Sunvepra κατά τη διάρκεια της γαλουχίας θα πρέπει να σταματήσει ο θηλασμός.
Daklatasvir + ασαναπρεβίρη + πεγκιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη
Χρήση της ριμπαβιρίνης μπορεί να προκαλέσει γενετικές ανωμαλίες, ενδομήτριος θάνατος, άμβλωση, οπότε πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα κατά την εφαρμογή αυστηρή αγωγή που περιλαμβάνει ριμπαβιρίνη. Η ανάγκη για την πρόληψη της εγκυμοσύνης, όπως οι ίδιοι οι ασθενείς και οι γυναίκες των οποίων οι σεξουαλικοί σύντροφοι έχουν δείξει θεραπεία. Η θεραπεία με ριμπαβιρίνη δεν πρέπει να αρχίζει μέχρις ότου εφ 'όσον ο ασθενής, τη γονιμότητα και τη σεξουαλική συντρόφους αρρένων Ιόλα δεν θα χρησιμοποιούν τουλάχιστον δύο αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης, η οποία είναι απαραίτητη τόσο για το σύνολο της θεραπείας, ένα γάντζο και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά της ολοκλήρωσης. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου είναι απαραίτητο για την εκτέλεση των τυποποιημένων δοκιμών για την εγκυμοσύνη. Κατά τη χρήση από του στόματος αντισυλληπτικά ως ένα μέσο για την πρόληψη της εγκυμοσύνης συνιστάται η χρήση υψηλών δόσεων από του στόματος αντισυλληπτικών (που περιέχει όχι λιγότερο από 30 mcg αιθινυλικής οιστραδιόλης σε συνδυασμό με οξική νορεθινδρόνη / νορεθινδρόνη).
Η διερεύνηση των ιντερφερονών σε πειράματα σε ζώα συσχετίστηκε με αποτυχημένες επιδράσεις, των οποίων η δυνατότητα ανάπτυξης στους ανθρώπους δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ως εκ τούτου, κατά τη χρήση της θεραπείας, τόσο οι ασθενείς όσο και οι σύντροφοί τους θα πρέπει να χρησιμοποιούν επαρκή αντισύλληψη.

Δοσολογία και χορήγηση

Συνιστώμενη δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Sunvepra είναι 100 mg δύο φορές την ημέρα, ανεξάρτητα από την πρόσληψη τροφής. Το φάρμακο πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα (βλ. Πίνακα 1). και ήδη στην αρχή της θεραπείας, τα φάρμακα asunaprevir και daklatasvir χρησιμοποιούνται πάντοτε ταυτόχρονα. Οι συστάσεις για δόσεις άλλων φαρμακευτικών αγωγών δίνονται στις κατάλληλες οδηγίες αλλά για ιατρική χρήση. Η θεραπεία συνιστάται τόσο για ασθενείς που δεν έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία για χρόνια ηπατίτιδα C, όσο και για ασθενείς με προηγούμενη αναποτελεσματικότητα της θεραπείας.

Πίνακας Ι. Συνιστώμενα σχήματα θεραπείας του φαρμάκου Sunvepr όταν χρησιμοποιείται σε δόση 100 mg δύο φορές την ημέρα ως μέρος συνδυασμένης θεραπείας


Σχετικά Άρθρα Ηπατίτιδα