Ανοσία σε διάφορες μορφές ηπατίτιδας C

Share Tweet Pin it

Nikolaeva LI, Olenina LV, Kolesanova ΕΡ
Ινστιτούτο Βιοϊατρικής Χημείας, RAMS, Μόσχα.

Κατάλογος συντομογραφιών:
IFN-ιντερφερόνη,
CTL - κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα,
Το HLA είναι ένα ανθρώπινο αντιγόνο λευκοκυττάρων,
TNF - παράγοντας νέκρωσης όγκου.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Περίπου το 3% του παγκόσμιου πληθυσμού έχει μολυνθεί με τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV), η οποία αποτελεί σοβαρή απειλή για την ανθρώπινη υγεία λόγω της πολύ μεγάλη πιθανότητα (85%) της χρόνιας ηπατίτιδας C (CHC), οδηγώντας τελικά σε κίρρωση και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.

Οι περισσότεροι άνθρωποι με οξεία ηπατίτιδα C, το ανοσοποιητικό σύστημα δεν είναι σε θέση να εξαλείψει τον ιό, του επιτρέπει να αντιγράφεται σε μια μακρά σειρά από ηπατοκυττάρων και άλλων κυττάρων. Έτσι, οι ασθενείς έχουν μια ισχυρή χυμική και κυτταρική ανοσοαπόκριση προς αμφότερες τις δομικές και μη δομικές πρωτεΐνες επί virusaA αναρρωνύοντες και πειραματικά μολυνθεί χιμπαντζήδες (η μόνη επιδεκτικότητα των ζώων) είναι απροστάτευτες από την επαναλαμβανόμενη επαναμόλυνσης από το ίδιο ή άλλο προϊόν απομόνωσης ιού. Επιπλέον, έχουν τη συνήθη πιθανότητα εμφάνισης HCV. Όλα αυτά τα γεγονότα δείχνουν έλλειψη προστατευτικής ανοσίας μετά από οξεία ηπατίτιδα C και κάνουν ιδιαίτερα σχετικών μηχανισμών αναζήτησης με την οποία ο ιός διαφεύγει τον εντοπισμό και την εξάλειψη των εξουδετερωτικών αντισωμάτων και κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.

Αυτή η επισκόπηση είναι αφιερωμένη στο ρόλο των ιογενών παραγόντων στην ανάπτυξη χρόνιας HCV λοίμωξης και στα χαρακτηριστικά της ανοσίας στην οξεία και χρόνια ηπατίτιδα C.

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΔΟΜΗΣ ΤΩΝ ΙΩΝ.

Το γονιδίωμα HCV είναι ένας μικρός σφαιρικός ιός ο οποίος έχει ένα φάσμα πρωτεϊνών-λιπιδίου, νουκλεοκαψίδιο και μονοκλωνικό γραμμικό RNA. Το μέγεθος του ιού σύμφωνα με διάφορες μεθόδους ανάλυσης είναι περίπου 30-60 nm. Στην ταξονομική ιεραρχία, ο HCV ανήκει στην οικογένεια Flaviviridae στο γένος Hepacivirus.

Το RNA του ιού αποτελείται από 9.400-9.600 νουκλεοτίδια και έχει θετική πολικότητα. Το γονιδίωμα έχει ένα ανοιχτό πλαίσιο ανάγνωσης, οριοθετημένο στα άκρα 5 'και 3' από μη κωδικοποιητικές περιοχές (NPO). Το ανοικτό πλαίσιο ανάγνωσης κωδικοποιεί ένα πολυπεπτίδιο, η τιμή του οποίου ποικίλει για διαφορετικές απομονώσεις ιού από 3008 έως 3037 υπολείμματα αμινοξέων. Αυτό το πολυπεπτίδιο διασπάται από πρωτεάσες ιικής και κυτταρικής σηματοδότησης σε 3 δομικές και 6 μη δομικές πρωτεΐνες (Σχήμα 1).

Εικ.1. Σχέδιο του αρχικού ιικού πολυπεπτιδίου και επεξεργασία του. Τα σύμβολα δείχνουν τους τόπους διάσπασης: - σηματοδοτικές κυτταρικές πεπτιδάσες, - πρωτεάση NS2 / NS3, | | ιική πρωτεάση σερίνης. Υπολείμματα αμινοξέων ιικών πρωτεϊνών σημειώνονται με αριθμούς.

Ένα διακριτικό χαρακτηριστικό του γονιδιώματος HCV είναι ποικίλες και μερικές φορές σημαντικές γενετικές παραλλαγές. Όλα τα στελέχη του ιού, ανάλογα με τον βαθμό ομοιότητας του γονιδιώματος, μπορούν να χωριστούν σε 6 ή 11 γονότυπους και αρκετές δεκάδες υποτύπους. Επιπλέον, σε μολυσμένους ασθενείς, ο ιός υπάρχει ως ένα σύνολο από βιριόνια που περιέχουν ελαφρώς τροποποιημένα αλλά στενά συγγενή γονιδιώματα, τα λεγόμενα οιονεί είδη.

Τα πλέον συντηρημένα στο γονιδίωμα του ιού είναι το 5'- και 3'-τερματικό NPO. Το 5'-τερματικό NPO παρέχει δέσμευση στο ριβόσωμα και περιέχει μια περιοχή που είναι συντηρημένη για όλα τα προϊόντα απομόνωσης. Έχει ένα εξαιρετικά διατεταγμένη δευτεροταγή δομή και σχηματίζει μια εσωτερική ριβοσωμική θέση εισόδου (VRVU) παρέχοντας μετάφραση RNA για «πωματισμού» και ανεξάρτητη από μηχανισμό, για την έναρξη AUG κωδικόνιο στην θέση 342. δραστηριότητα VRVU Translational είναι χαμηλή, αλλά αυξάνει με την αλληλεπίδραση με ορισμένες κυτταρικές πρωτεΐνες. Έχει βρεθεί ότι ένας από αυτούς είναι ένα δεσμευτικό πρωτεΐνη πολυπυριμιδίνης οδού (BSPT), και προαιρετικά, L. ετερογενές πυρηνικό ριβονουκλεοπρωτεΐνης Στις εκπομπής μπορεί επίσης vliyaet δεσμευτικός BSPT με γονιδιωματική περιοχή που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη πυρήνα, και το X-περιοχή του 3'-τερματικό NCO. 3'-τερματικά άκρα NCO συμβατικά πολυ (U) σωλήνα και το πρόσφατα ανακαλυφθέν νουκλεοτίδιο 98-X-περιοχή. Η πολυ (υ) οδός είναι εξαιρετικά ετερογενής μεταξύ των στελεχών του ιού. Η περιοχή Χ είναι πολύ συντηρητική και έχει μια ιδιαίτερα διατεταγμένη δευτερεύουσα δομή. Ενδεχομένως συμμετέχει στη συναρμολόγηση πρωτεϊνών του αντιγραφικού συμπλέγματος. Στις μεθόδους της αντιγραφής, την έναρξη και ρύθμιση της 3'-τερματικό NCO μπορεί να επικοινωνεί με BSPT και ετερογενή πυρηνικής ριβονουκλεοπρωτεΐνης C

Πρωτεΐνη Cor.

Αυτή η πρωτεΐνη σχηματίζει ένα νουκλεοκαψίδιο. Διαπιστώθηκε ότι μπορεί να υπάρχει τόσο σε μορφή πλήρους μήκους (γνωστή ως ρ21 και περιέχουσα 191 υπολείμματα αμινοξέων) όσο και στο αποκομμένο Ο-τελικό άκρο. Πρωτεΐνες με μήκος τουλάχιστον 174 υπολειμμάτων αμινοξέων εντοπίζονται στο κυτταρόπλασμα και βρέθηκαν βραχύτερες πρωτεΐνες στον πυρήνα. Θεωρείται ότι οι κολοβωμένες μορφές πρωτεΐνης παίζουν σημαντικό ρόλο στην ηπατοκαρκινογένεση. Πρόσφατα, έχει αποδειχθεί ότι η πρωτεΐνη πυρήνα είναι ικανή να ρυθμίζει την ενδοκυτταρική δράση της β-λεμφοτοξίνης δια αλληλεπιδράσεως με το κυτταροπλασματικό τμήμα του υποδοχέα της. Η πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίων επηρεάζει ορισμένους από τους παράγοντες μεταγραφής που εμπλέκονται στη ρύθμιση της φλεγμονώδους διαδικασίας. Μπορεί επίσης να προκαλέσει διαταραχές στον κυτταρικό μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων. Η πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδών είναι πιθανώς υπεύθυνη για παρατεταμένη ανοσοκαταστολή. Είναι μια από τις πιο ανοσογόνες πρωτεΐνες του ιού. Συνήθως προκαλεί ισχυρή απόκριση κυττάρων Τ και Β.

Οι ενθυλακωμένες πρωτεΐνες.

Οι πρωτεΐνες φακέλου (Ε1 και Ε2) σχηματίζουν ένα μη ομοιοπολικά συνδεδεμένο ετεροδιμερές. Αμφότερες οι πρωτεΐνες είναι σε μεγάλο βαθμό γλυκοζυλιωμένα Ε1 βρέθηκε 5-6 του δυνητικές θέσεις Ν-γλυκοζυλίωσης σε E2 - 11 παρόμοιες περιοχές. Ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό των πρωτεϊνών διαρθρωτικών περιβλήματος - η παρουσία περιοχές με υψηλή συχνότητα αντικατάστασης των καταλοίπων αμινοξέων, τα οποία ονομάζονται μεταβλητές και υπερμεταβλητές περιοχές. Το Ε2 είναι οι δύο πιο μεταβλητή περιοχή του ιικού πολυπεπτιδίου: HVR1 (27 κατάλοιπα αμινοξέων) και ΗνΚ2 (7 αμινοξέα) που εντοπίζεται στο Ν-τερματικό τμήμα του Ε2. Ε2 πρωτεΐνη μπορεί να υπάρχει σε δύο μορφές: την κανονική και επιμήκη, που περιέχει ένα μικρό πεπτίδιο γνωστό ως ρ7, στο Ο-τελικό άκρο. Και οι δύο πρωτεΐνες κελύφους εν μέρει βυθίζονται στη λιπιδική διπλοστοιβάδα. Αλλά το μεγαλύτερο μέρος της πολυπεπτιδικής τους αλυσίδας εκτίθεται στην εξωτερική επιφάνεια της διπλοστοιβάδας και έχει αντιγονικότητα. Πιθανώς, οι πρωτεΐνες του κελύφους είναι υπεύθυνες για τον τροπισμό του ιού. Βρέθηκε ότι η ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη Ε2 αλληλεπιδρά in vitro με CD81, η οποία μπορεί να είναι ένας υποδοχέας για HHC.

Μη δομικές πρωτεΐνες.

Η πρωτεΐνη NS2 σχηματίζεται με αυτοκαταλυτική διάσπαση με την NS2 / NS3 πρωτεάση. Η δραστική περιοχή αυτής της πρωτεάσης περιέχει το Ο-τελικό άκρο της NS2 και το Ν-τελικό άκρο της NS3. Δεν υπάρχουν άλλες πρωτεολυτικές λειτουργίες επεξεργασίας σε αυτή την πρωτεάση.

Η πρωτεΐνη NS3 έχει διάφορες καταλυτικές λειτουργίες. Η δραστικότητα πρωτεάσης έχει Ν-τερματική περιοχή. Αυτή η πρωτεάση σερίνης εμπλέκεται στην επεξεργασία σχεδόν όλων των ιικών μη δομικών πρωτεϊνών. Πολύ ασθενής ανοσογονικότητα βρέθηκε στην περιοχή πρωτεάσης. Η C-τερματική περιοχή της πρωτεΐνης NS3 έχει δραστικότητα ΑΤΡάσης / ελικάσης, η οποία καταλύει την σύνθεση «καπάκι» στο γονιδιωματικό RNA. Η ανοσοαπόκριση στην NS3 επικεντρώνεται σε αυτόν τον τομέα.

Η περιοχή NS4 περιέχει 2 πρωτεΐνες που ονομάζονται NS4A και NS4B. Η πρώτη πρωτεΐνη δρα ως συμπαράγοντας της πρωτεάσης σερίνης. Υποτίθεται ότι η δεύτερη πρωτεΐνη συμμετέχει στο σχηματισμό του αντιδραστηρίου αντιγραφής HCV. Τα επιτόπια Β στον γονότυπο NS4A είναι συγκεκριμένα. Τ-επιτόπια βρέθηκαν επίσης στην πρωτεΐνη.

Η περιοχή NS5 αποτελείται από 2 πρωτεΐνες - NS5A και NS5B. Η πρωτεΐνη NS5A φωσφορυλιώνεται έντονα. Πιθανώς, είναι ένα συστατικό του αντιγραφικού συμπλέγματος του ιού. Σε ένα μολυσμένο κύτταρο, αυτή η πρωτεΐνη βρίσκεται κοντά στην πυρηνική περιπλασμική μεμβράνη μαζί με την πρωτεΐνη NS5B. Όπως είναι γνωστό, το NS5B λειτουργεί ως εξαρτώμενη από RNA RNA πολυμεράση. Λόγω της έλλειψης δραστικότητας 3 '-5'-εξωνουκλεάσης, αυτή η RNA πολυμεράση κάνει πολλά λάθη κατά την διάρκεια της αντιγραφής, πράγμα που οδηγεί σε υψηλό ρυθμό μετάλλαξης. Και οι δύο πρωτεΐνες της περιοχής NS5 είναι ανοσογόνες.

Β-κυψέλη ΑΠΑΝΤΗΣΗ.

Σε ασθενείς στην οξεία φάση της ηπατίτιδας C, τα αντισώματα των δομικών πρωτεϊνών του ιού ανιχνεύονται συνήθως 6-8 εβδομάδες μετά τη μόλυνση και το RNA του ιού λίγο νωρίτερα - σε 2-4 εβδομάδες. Οι πιθανές αποκλίσεις από αυτά τα χρονικά διαστήματα σχετίζονται με την λαμβανόμενη δόση του ιού, τη μέθοδο μόλυνσης και την κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος. Σύμφωνα με την ΠΟΥ, η οξεία φάση της ηπατίτιδας C διαρκεί 6 μήνες. Παρόλο που έχει τώρα αποδειχθεί ότι η διάρκεια της ιαιμίας μετά από ορομετατροπή σε ανάρρωση είναι κατά μέσο όρο 19 μήνες (εύρος 14 έως 45 μηνών).

Η ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων στις περιτυλιγμένες πρωτεΐνες του HHC είναι ένας από τους αποτελεσματικούς μηχανισμούς εξάλειψης του ιού. Όμως, δεδομένου ότι για τον προσδιορισμό της πραγματικής εξουδετερωτικών αντισωμάτων σε κάθε περίπτωση της νόσου πρέπει να χρησιμοποιηθούν όλα τα αντιγόνα των παραλλαγών απομόνωμα του ιού και να επαληθεύει εξουδετέρωση σε χιμπατζήδες, είναι ο πραγματικός προσδιορισμός των προσβάσιμων αντισωμάτων αντι-Ε2 που εξουδετερώνουν πρόσδεση του ιού στα κύτταρα (τα λεγόμενα ΝΟΒ αντισώματος). Πιστεύεται ότι οι επίτοποι ΝΟΒ είναι κάπως. Ένας από αυτούς είναι εν μέρει εντοπισμένος στην υπερμεταβλητή περιοχή της Ε2 και ο άλλος βρίσκεται στη συντηρητική ζώνη. Απέδειξε ότι οι χιμπατζήδες μετά από ανοσοποίηση με ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες καλύμματος ΝΟΒ τίτλους 1: 600 και υψηλότερα, προστατεύονται από την αρχική μόλυνση. Οι τίτλοι ΝΟΒ σε ασθενείς στην οξεία φάση μπορεί να κυμαίνονται από 0 έως 1: 6000. Δεν υπήρξε σαφής συσχέτιση μεταξύ των τίτλων ΝΟΒ και της έκβασης της οξείας ηπατίτιδας C. Αλλά μεταξύ των μελλοντικών τίτλων ανασυγκρότησης NOB δεν ήταν πολύ υψηλό. Υπάρχουν πιθανώς άλλοι εξουδετερωτικοί επίτοποι που επηρεάζουν την έκβαση της οξείας ηπατίτιδας C ή άλλων παραγόντων ανοσοαπόκρισης. Ωστόσο, σε ασθενείς χρονίως μολυνθεί με υψηλούς τίτλους του ΝΟΒ περισσότερο από 3 μήνες, τότε υπήρχε η εξάλειψη του ιού. Σε αντισώματα ανάρρωση στο φάκελο πρωτεΐνες σταδιακά μειώνονται, αλλά μερικά από αυτά για μεγάλο χρονικό διάστημα, αυτά τα αντισώματα κυκλοφορούν σε χαμηλούς τίτλους.

Δεν είναι γνωστό τίποτα για το ρόλο των μεμονωμένων επιτόπων της πρωτεΐνης Ε1 στην οξεία ηπατίτιδα C. Ενδιαφέροντα στοιχεία ελήφθησαν με την εξέταση ασθενών με κίρρωση HCV μετά από μεταμόσχευση ήπατος. Με την ανάπτυξη οξείας επαναλαμβανόμενης ηπατίτιδας C σε αυτούς τους ασθενείς, το επίπεδο μόνο αντι-Ε1 αντισωμάτων αυξήθηκε. Μία κρυογλοβουλνημία συσχετίστηκε με ένα χαμηλότερο επίπεδο αντισωμάτων έναντι της ΕΙ πρωτεΐνης και πιο σοβαρές αλλοιώσεις του μοσχεύματος.

Δείχνεται ότι στον πρώτο μήνα της οξείας φάσης της ηπατίτιδας C, όταν η περιεκτικότητα των αντισωμάτων είναι ασήμαντη, αυξάνεται μόνο η ποσότητα της πρωτεΐνης τόσο γρήγορα όσο το ιικό RNA. Η ποσοτική ανάλυση της πρωτεϊνικής περιεκτικότητας της πρωτεΐνης δεν αποκάλυψε διαφορές σε μελλοντικά αναρρώμενα και χρονικά. Μετά από 6 μήνες οξείας ηπατίτιδας C, ο ρυθμός αύξησης του RNA και της πρωτεΐνης του σκίουρου αρχίζει να μειώνεται. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς που ανακτώνται από την οξεία ηπατίτιδα C έχουν δια βίου αντισώματα κατά του κορμού, πιθανώς λόγω της υψηλής ανοσογονικότητας αυτής της πρωτεΐνης.

Στην οξεία φάση, τα αντισώματα έναντι των μη δομικών πρωτεϊνών προσδιορίζονται αργότερα από τα αντισώματα των δομικών πρωτεϊνών. Στη NS3 πρωτεΐνη σχηματίζονται αντισώματα στον τομέα της πρωτεάσης λιγότερο συχνά (στο 10% των εξετασθέντων) παρά στην περιοχή ΑΤΡ / ελικάσης. Συχνά σε ασθενείς που αναρρώνουν στο τέλος της οξείας φάσης, ο τίτλος των αντισωμάτων αντι-NS3 μειώνεται πριν εξαφανιστεί ο ιός. Το ίδιο αποτέλεσμα επιτεύχθηκε στη μελέτη της χυμικής απόκρισης σε πειραματικά μολυσμένους χιμπατζήδες. Πιθανώς, οι μακροπρόθεσμοι υψηλοί τίτλοι αντισωμάτων έναντι της NS3 στην οξεία φάση της ηπατίτιδας C μπορούν να θεωρηθούν ως δείκτης για τη χρόνια. Τα αντισώματα έναντι της πρωτεΐνης NS4 στην οξεία φάση ανιχνεύονται τόσο σε υψηλό όσο και σε χαμηλό τίτλο. Δεν βρέθηκε καμία σύνδεση με την έκβαση της νόσου. Τα αντισώματα έναντι του NS5 σε υψηλούς τίτλους στο τέλος της οξείας φάσης θεωρούνται ως δυσμενή διάσταση.

Η χρόνια λοίμωξη από τον HCV διαρκεί συνήθως από 10 έως 25 χρόνια με βαθμιαία αύξηση των κλινικών συμπτωμάτων του HCV. Κατά τη διάρκεια της χρόνιας μόλυνσης από HCV, η κύρια έκδοση του ιού μπορεί να εξουδετερωθεί, αλλά παράγονται δευτερεύουσες παραλλαγές. Τα quasivids του HHC είναι ένας κινούμενος στόχος, ο οποίος περιορίζεται από το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή. Ενδιαφέροντα στοιχεία ελήφθησαν εξετάζοντας έναν ασθενή με CHC και αγαμασφαιριναιμία. Η απομόνωση αυτού του ασθενούς δεν είχε γενετική μεταβλητότητα στο HVR1, όπου βρίσκεται μία από τις κύριες ζώνες των διαφορών μεταξύ των παραλλαγών quasispecies. Πιθανώς, η μεταβλητότητα του HVR1 είναι το αποτέλεσμα του ανοσοποιητικού τύπου, που οδηγεί στην επιλογή των παραλλαγών του ιού που είναι ανθεκτικά στην εξουδετέρωση. Η εμφάνιση ενός νέου μεγάλου οιονεί τύπου συνοδεύεται από αύξηση της ιαιμίας και αύξηση του τίτλου των IgM αντισωμάτων έναντι των ιικών πρωτεϊνών. Σταδιακά, αυτή η νέα σημαντική έκδοση αντικαθίσταται. Μία τέτοια διαδικασία οδηγεί σε μια περιοδική νυμφία που ομοιάζει με κύμα, συνοδευόμενη από επιδείνωση του CHC και αύξηση του επιπέδου των αντισωμάτων.

Δεδομένου ότι τα εξουδετερωτικά αντισώματα παίζουν σημαντικό ρόλο στην εξάλειψη των παθογόνων, είναι απαραίτητο να κατανοήσουν τις δυνατότητές τους όσον αφορά τη μόλυνση με HBV. Είναι γνωστό ότι τα εξουδετερωτικά αντισώματα σχηματίζονται σε γλυκοπρωτεΐνες κελύφους, το οποίο επιβεβαιώνεται πειραματικά σε πειράματα σε χιμπατζήδες. Θεωρείται ότι τα κύρια εξουδετερωτικά αντισώματα σχηματίζονται στην πρωτεΐνη Ε2, στην οποία ευρίσκονται αμφότεροι οι γραμμικοί και διαμορφωτικοί επίτοποι Β. Στην χαρτογράφηση επιτόπων της θέσης HVR1, δείχθηκε ότι περιέχει πράγματι έναν αριθμό γραμμικών προσδιοριστών, οι οποίοι είναι πιθανώς απομονωμένοι. Η ετερογένεια του HVR1 είναι ακραία. Στην ανάλυση της αρχικής δομής του HVR1, ανακαλύφθηκε η αρχή των υποκαταστάσεων αμινοξέων στην περιοχή αυτή. Η αντικατάσταση περιορίζεται σε ορισμένες ομάδες αμινοξέων με παρόμοιες φυσικοχημικές ιδιότητες και ορισμένες θέσεις είναι εξαιρετικά συντηρητικές. Η σταθερότητα του μήκους, τα σαφή πρότυπα των β-στροφών και οι συντηρητικές υδρόφοβες θέσεις υποδεικνύουν ότι η HVR1 έχει μια ορισμένη χωρική δομή, παρά την υψηλή μεταβλητότητα των αλληλουχιών αμινοξέων της. Η ανάλυση της αποκλίνουσας εξέλιξης των οιονεί ειδών σε ασθενείς που μολύνθηκαν από μία μόνο πηγή έδειξε ότι η HVR1 δεν εμπλέκεται σε τυχαία γενετική παρασυρόμενη. Οι μεταλλάξεις σε αυτό ελέγχονται τόσο από τη θετική επιλογή (ανοσοποιητική πίεση) όσο και από τις αρνητικές (λειτουργικές ιδιότητες, ενδεχομένως, τον τροπισμό των ιστών). Έχει επιβεβαιωθεί ότι μπορεί να υπάρχουν εξουδετερωτικοί καθοριστικοί παράγοντες που έχουν διασταυρούμενη αντιδραστικότητα σε διαφορετικά προϊόντα απομόνωσης HBV ανεξάρτητα από τον γονότυπο και δεν σχετίζονται με τη θέση HVR1.

Ποιες είναι οι δυνατότητες εξουδετέρωσης αντισωμάτων στη χρόνια μόλυνση με HHV; Τα δεδομένα που ελήφθησαν τόσο in vivo όσο και in vitro δείχνουν ότι παράγονται αντισώματα εξουδετέρωσης σε ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα αυτών των αντισωμάτων είναι περιορισμένη, επειδή δεν κατευθύνονται κατά ορισμένων δευτερευουσών παραλλαγών ιού που περιέχονται σε αυτό το σύνολο οιονεί ειδών. Και αυτό οδηγεί στη συσσώρευση μικρών παραλλαγών του ιού, μεταξύ των οποίων προτιμάται το οιονεί είδος, το λιγότερο αναγνωρίσιμο εξουδετερωτικό αντίσωμα. Λόγω του υψηλού ποσοστού μετάλλαξης του ιού, εμφανίζεται συνεχώς ένας μεγάλος αριθμός νέων παραλλαγών του ιού, μεταξύ των οποίων υπάρχουν και οιονεί είδη που διαφεύγουν αντισώματα εξουδετέρωσης.

Η αποτελεσματικότητα της χυμικής ανοσίας στην μόλυνση με HBV μπορεί να είναι χαμηλή λόγω της σταθερότητας των ιικών παραλλαγών σε εξουδετέρωση με αντισώματα. αργή εμφάνιση ειδικών για τον ιό αντισωμάτων. χαμηλή ανοσογονικότητα των πρωτεϊνών HBV και χαμηλοί τίτλοι αντισωμάτων.

Τ-κυψέλη ΑΠΑΝΤΗΣΗ.

Ανταπόκριση των CD4 + Τ-βοηθητικών λεμφοκυττάρων

Ίσως η ανταπόκριση των αντι-ιικών κυττάρων Τ να έχει κεντρικό ρόλο στην εξάλειψη του HBV, καθώς τα εξουδετερωτικά αντισώματα εμφανίζονται πολύ συχνά αναποτελεσματικά. Τα Τ βοηθητικά (Th) λεμφοκύτταρα αναγνωρίζουν τα ιϊκά αντιγονικά πεπτίδια που αντιπροσωπεύονται από το σύμπλοκο HLA τάξης II στην επιφανειακή μεμβράνη των κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο. Ανάλογα με τον τύπο του προφίλ κυτοκίνης, τα κύτταρα Th διαιρούνται σε 2 ομάδες: Th1 και Th2. Οι πρώτες παράγουν IFNg και IL2, διεγείροντας την απόκριση των Τ-κυττάρων και την κυτταροτοξική Τ λεμφοκυτταρική δραστηριότητα, και οι τελευταίες παράγουν IL4 και IL10, διεγείροντας την απόκριση των κυττάρων Β. Έτσι, τα Th λεμφοκύτταρα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της ανοσοαπόκρισης.

Κατά την έναρξη της οξείας φάσης της ηπατίτιδας C, είναι δυνατόν να ανιχνευθούν Θ λεμφοκύτταρα στο περιφερικό αίμα για διάφορα αντιγόνα HBV. Η πολλαπλασιαστική απόκριση των Th λεμφοκυττάρων σε όλες τις δομικές και μη δομικές πρωτεΐνες του HBC υποδεικνύει την παρουσία των επιτόπων Th σε όλες τις ιικές πρωτεΐνες. Η ανάλυση της ανταπόκρισης των Τ κυττάρων σε ασθενείς στην οξεία φάση αποκάλυψε διαφορές στην ένταση της ανταπόκρισης Th. Μερικοί ασθενείς που συχνά είχαν κανονικά ή χαμηλά επίπεδα τρανσαμινάσης αλανίνης έδειξαν έντονη απόκριση Th σε ένα ευρύ φάσμα ιικών πρωτεϊνών και ένα αυξημένο επίπεδο κυτοκινών κυττάρων Th1. Στη συνέχεια, εξάλειψαν τον ιό. Στο μελλοντικό χρονικό διάστημα στην οξεία φάση, η θετική για τον ιό ανταπόκριση Th ήταν χαμηλότερη και κυτοκίνες τύπου Th2 επικράτησαν.

Πιθανώς, υπάρχουν οι πιο κρίσιμοι επίτοποι στις πρωτεΐνες Ε2, Kor και NS3 που είναι πιο κρίσιμοι για την έξοδο από τη μόλυνση. Ετσι, στο Ο-τερματικό τμήμα της HVR1 περιοχής της Ε2 πρωτεΐνης, εμπλέκεται ένας επίτοπος Th, ο οποίος εμπλέκεται στην επαγωγή αντισωμάτων σε αυτή την υπερμεταβλητή περιοχή. Αυτός ο επίτοπος έχει διασταυρούμενη αντιδραστικότητα εσωτερικής αλληλεπίδρασης, η οποία πιθανώς οφείλεται στην παρουσία ειδικής θέσης που παρέχει δέσμευση στα μόρια HLA. Μόνο οι ασθενείς με απόκριση Th σε HVR1 βρέθηκαν να έχουν αντισώματα σε αυτή την υπερμεταβλητή περιοχή, αν και βρέθηκαν αντι-Ε2 αντισώματα σε όλους τους ασθενείς. Πιθανώς τα κύτταρα Th που είναι ειδικά για τον HVR1 είναι απαραίτητα για την επαγωγή αντισωμάτων εξουδετέρωσης (όπως περιγράφηκε προηγουμένως, ένας από τους επιτόπους ΝΟΒ εντοπίζεται σε HVR1).

Πιθανώς, η πρώιμη εντατική απόκριση Th κυττάρων στην πρωτεΐνη NS3 στην οξεία φάση συνοδεύεται από ανάκτηση. Στην NS3 χαρτογραφούνται αρκετοί επίτοποι Th. Ο ανοσοκυρίαρχος επίτοπος εντοπίζεται στην περιοχή με υπολείμματα αμινοξέων 1248-1261. Έχει υψηλή ικανότητα σύνδεσης με τα πιο κοινά αλληλόμορφα HLA-DR. Δύο άλλα επιτόπια Th εντοπισμένα σε θέσεις με υπολείμματα αμινοξέων 1388-1407 δεν είναι πιθανώς τόσο σημαντικά, επειδή έχουν πολύ περιορισμένο μοτίβο δέσμευσης σε αλληλόμορφα HLA-DR.

Πολλοί επίτοποι Th βρέθηκαν στην πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου. Προτείνεται ότι για την εξάλειψη του ιού, η αναγνώριση του Th των λεμφοκυττάρων από το σύνολο αυτών των επιτόπων είναι απαραίτητη. Στην οξεία φάση της ηπατίτιδας C, τα λεμφοκύτταρα Th που είναι ειδικά για τον ιό βρίσκονται τόσο στο περιφερικό αίμα όσο και στο ήπαρ.

Οι ασθενείς με χρόνια λοίμωξη με HBV αύξησαν σημαντικά την περιεκτικότητα των κυττάρων Th2 που είναι ειδικά για τον ιό και των κυτοκινών τους. Η μειωμένη ισορροπία της παραγωγής κυτοκινών Th1 / Th2 μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην ανοσοπαθογένεση χρόνιας λοίμωξης από ΗΒν. Μείωση της στάθμης των IFNg και IL12 σε CHC έχει δειχθεί. Αυτή η ανεπάρκεια είναι συνέπεια ενός αυξημένου επιπέδου IL10, ενός υποτιθέμενου αρνητικού ρυθμιστή για IFNg. Ο αυξημένος αριθμός Th2 κυττάρων σε CHC μπορεί να μειωθεί με συνδυασμένη θεραπεία με ριμπαβιρίνη και IFNa. Διαπιστώθηκε ότι σε ασθενείς με κλινική και βιοχημική βελτίωση μετά από θεραπεία με IFNa, το επίπεδο των Th1 κυτοκινών αυξήθηκε και η ανταπόκριση των κυττάρων Th στις πρωτεΐνες NS3 και NS4 αυξήθηκε. Ενώ η απουσία θετικού αποτελέσματος για τη θεραπεία με ΙΡΝ σχετίζεται με αύξηση της ανταπόκρισης Th σε πρωτεΐνες καλαμποκιού και NS5. Οι ασθενείς με ενεργό CHC έχουν σημαντικά αυξημένη πολλαπλασιαστική απόκριση στα πεπτίδια πρωτεϊνικών πεπτιδίων σε σύγκριση με ασυμπτωματικούς φορείς μόλυνσης με HBV και αναρρωτικά μετά από θεραπεία με ιντερφερόνη. Είναι πιθανό ότι η απόκριση κυττάρων Th σε μερικούς ανοσοκυρίαρχους επίτοπους στο συσχετισμένο συσχετίζεται με τη δραστηριότητα της HCG. Πρόσφατα, έχει δειχθεί ότι σε πειράματα μοντέλων σε ποντικούς, η πρωτεΐνη μπορεί να προκαλέσει καταστολή της ανοσοαπόκρισης του οργανισμού-ξενιστή στον ιό εμβολίου. Χρησιμοποιώντας μια σειρά ανασυνδυασμένου ιού εμβολίου και HHC Large Μ.Κ. και οι συν-συγγραφείς διαπίστωσαν ότι η πρωτεΐνη αραβοσίτου ήταν υπεύθυνη για ανοσοκαταστολή, μειωμένη παραγωγή IFNg και IL2, παρατεταμένη ιαιμία και αυξημένη θνησιμότητα μολυσμένων ποντικών.

Ποια είναι η κατανομή των λεμφοκυττάρων Th ειδικά για τον ιό σε CHC στο ήπαρ; Σε ενήλικες, το συκώτι δεν περιέχει συντακτικό λεμφοειδή ιστό, οπότε για την ηπατίτιδα C, υπάρχει διαχωρισμός των ενδοθηπατικών Τ λεμφοκυττάρων. Σε δείγματα βιοψίας από ασθενείς με HCV, υπάρχει πάντα μια μεγάλη διακύμανση στο ποσοστό των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων και των αντιγονοειδών Τ κυττάρων. Τυπικά, το 40-80% των ενδοηπατικών Τ κυττάρων έχει δείκτες ενεργοποίησης, αλλά μόνο το 0,5% των Τ κυττάρων είναι ειδικά για οποιαδήποτε πρωτεΐνη HHC. Υπάρχει πιθανώς μια ανεξάρτητη από αντιγόνο ενεργοποίηση Τ κυττάρων στο ήπαρ σε CHC. Η ύπαρξη ενδοθηλιακών θ λεμφοκυττάρων, ειδικών για τον πυρήνα, έχει αποδειχθεί ότι είναι NS5, προς NS4. Η ανάλυση των δειγμάτων ηπατικής βιοψίας αποκάλυψε την επικράτηση των CD8 + CD45RO + λεμφοκυττάρων (πληθυσμός μνήμης) σε περιοχές με έμφυτες και περιφορικές φλεγμονές. Στο κέντρο του λεμφοειδούς θυλάκου, βρέθηκαν CD20 + Β κύτταρα και σε μια μικρή ποσότητα CD4 + Τ κυττάρων που είχαν δείκτη CB45RA + (απλό πληθυσμό). Η αναλογία των ηπατικών Τ λεμφοκυττάρων CD4 + / CD8 + εξαρτάται από τη iremia, αλλά δεν εξαρτάται από τον γονότυπο του ιού.

Η εξέταση των αναρρωτικών που είχαν υποστεί οξεία ηπατίτιδα C (πριν από 8-17 χρόνια) έδειξε την ύπαρξη ισχυρής και πολυειδικής ανταπόκρισης Th σε αρκετές ιικές πρωτεΐνες. Η ανταπόκριση αντι-ιικής Th αντιπροσώπευε κυρίως λεμφοκύτταρα Th1. Αυτά τα γεγονότα υποδηλώνουν την ύπαρξη μακροχρόνιων κυττάρων μνήμης Th.

Ανταπόκριση των CD8 + κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων.

Σχεδόν όλα τα κύτταρα του οργανισμού εκφράζουν μόρια HLA τάξης Ι, οι οποίες σαρώνονται εκτείνονται υποδοχείς των Τ κυττάρων, παρέχοντας ένα μηχανισμό για την αναγνώριση του αντιγόνου και την εξάλειψη των κυττάρων μολυσμένων από ιούς. Συνήθως, οποιαδήποτε ιική πρωτεΐνη που συντίθεται ενδοκυτταρικά μπορεί να διασπαστεί στο κυτταρόπλασμα σε σύντομα πεπτίδια. Τα πεπτίδια μετά μεταφέρονται στο ενδοπλασματικό δίκτυο, όπου δεσμεύονται σε μόρια HLA τάξης Ι. Τέτοια πεπτίδια περιέχουν ένα δομικό μοτίβο που έχει συγγένεια για έναν ειδικό HLA απλότυπο. Δεδομένου ότι οι ιικές πρωτεΐνες εκφράζονται σε πρώιμα στάδια του κύκλου αναδιπλασιασμού του ιού, τα κύτταρα μολυσμένα με ιό μπορούν να στοχευθούν από κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CTL) πριν από την εμφάνιση νέων ιικών απογόνων. Ο HCV είναι διαφορετικό από τα άλλα ηπατοτρόπων ιών εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα ιαιμίας, και η διέγερση των CTL-απόκριση συμβαίνει σε χαμηλές συγκεντρώσεις των ιικών αντιγόνων. Παρόλα αυτά, η απόκριση CTL ανιχνεύεται τόσο σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C όσο και σε ασθενείς στην οξεία φάση. Αν και ο ρόλος της απόκρισης CTL στην οξεία φάση της νόσου έχει μελετηθεί ελάχιστα. Στο ήπαρ των χιμπατζήδων στην οξεία φάση που παρατηρείται CTL-απόκριση, αλλά δεν ήταν αρκετά ισχυρή για να αποτρέψει την ανάπτυξη της χρόνιας λοίμωξης. Ibe Μ et αϊ έχουν προσδιορίσει ένα επιτόπιο που επάγει μία ισχυρή ειδική CTL-απόκριση κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης της ηπατίτιδας C σε έναν ασθενή που βρίσκεται στην πρωτεΐνη NS3. Οι μεταλλάξεις σε αυτό επηρέασαν τη δέσμευσή του στο μόριο HLA, μέχρι την πλήρη πρόληψη της αναγνώρισης CTL. Αν και παρατηρήθηκε ισχυρή απόκριση CTL σε αυτό το επίτοπο στην οξεία φάση της νόσου, αλλά δεν ανιχνεύθηκε πλέον ένα μήνα μετά την ανάρρωση. Η σπανιότητα των πειραματικών δεδομένων μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι ένας πολύ περιορισμένος αριθμός των CTL-επιτόπων μπορεί να αναγνωριστεί από CTL στην οξεία φάση της ηπατίτιδας C, καθώς και η σχετική έλλειψη διαθέσιμης έρευνας της οξείας φάσης, η οποία εμφανίζεται αρκετά συχνά ασυμπτωματική.

Μελέτες που διεξήχθησαν σε μεγάλες ομάδες ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C έδειξαν ότι η απόκριση CTL είναι εξαιρετικά ετερογενής μεταξύ των ασθενών με HCV. Μια αξιοσημείωτη απόκριση CTL ανιχνεύθηκε στο 30-46% των περιπτώσεων. Ο βαθμός απόκρισης CTL κυμαινόταν από μη ανιχνεύσιμο έως ανιχνεύσιμο τόσο στο ήπαρ όσο και σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMC). Η ικανότητα για ταυτόχρονη απόκριση CTL σε διάφορους επίτοπους επίσης διέφερε μεταξύ των ασθενών από την απόκριση ενός απλού επιτόπου στην ταυτόχρονη αναγνώριση 5 διαφορετικών επιτόπων. Στις HCV πρωτεΐνες, βρέθηκαν αμφότεροι επιλεκτικοί CTL ειδικοί για την απομόνωση και διασταυρούμενη αντίδραση. Γενικά, η διασταυρούμενη αντίδραση απαντάται σε επίτοπους στον πυρήνα. Δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας ή της απουσίας ειδικής δραστικότητας CTL στο ήπαρ και παραγόντων όπως το φύλο, η ηλικία, η διάρκεια της νόσου ή ο τρόπος μόλυνσης. Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι το επίπεδο της ιαιμίας είναι πολύ χαμηλότερο σε ασθενείς με ανιχνεύσιμη απόκριση CTL, αλλά σε άλλες περιπτώσεις, η διαπιστωθείσα κανονικότητα δεν επιβεβαιώνεται. Ασθενείς με ανιχνεύσιμη δραστικότητα CTL κατά του HCV στο ήπαρ είχαν υψηλότερο επίπεδο αμινοτρανσφερασών στον ορό και πιο έντονη φλεγμονή ανά περιφερικό και θυρεοειδή σύμφωνα με ιστολογικά δεδομένα.

Η απόκριση CTL ποικίλει μεταξύ των ατόμων και περιορίζεται σε ομάδες τύπων HLA που καθορίζουν ποιοι επίτοποι του ιού μπορούν να παρουσιαστούν στο ανοσοποιητικό σύστημα. Μέχρι σήμερα, περισσότεροι από 37 επίτοποι CTL ειδικοί για ιό αντιπροσωπεύονται από 15 μόρια ΗΙΑ τάξης Ι (Πίνακας 1). Η ετερογενής απόκριση CTL μπορεί να κατευθύνεται σε οποιεσδήποτε δομικές και μη δομικές πρωτεΐνες του ιού. Ακόμη και σε ασθενείς με τους ίδιους τύπους HLA, δεν υπήρξε αναγνώριση των ίδιων επίτοπων CTL, με σπάνιες εξαιρέσεις. Επομένως, τα διαθέσιμα δεδομένα ενδέχεται να υποδεικνύουν ότι η απόκριση CTL στους περισσότερους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C δεν φθάνει σε πιθανό μέγιστο. Πιστεύεται ότι το πεπτίδιο θα ήταν εξαιρετικά ανοσογόνο αν είναι ικανό να συνδέεται με την παρουσίαση HLA-μόριο του με υψηλή συγγένεια, το σύμπλοκο «HLA-πεπτίδιο» αντιπροσωπεύεται από μία υψηλή συχνότητα στην επιφάνεια του μολυσμένου κυττάρου, και έχει επίσης μία υψηλή συγγένεια για τον υποδοχέα Τ κυττάρου, και η συγκέντρωση των προδρόμων συγκεκριμένων CTL είναι αρκετά υψηλή. Οι αναδυόμενες ή μεταλλάξεις που ελήφθη πλεονεκτήματα αναδιπλασιασμό μικρές παραλλαγές kvazividovogo που μπορεί να προκαλέσει μια μετατόπιση από ένα από τα ανοσοκυρίαρχο επίτοπο στο άλλο, ακόμη και αν η απόκριση CTL επάγεται κατά του πεπτιδίου, όπου έχει συμβεί η μετάλλαξη. Σε μια ετερογενή αποτελεσματικότητα πληθυσμό ιού της CTL-απόκριση σε διαφορετικά επίτοπα είναι λίγο προβλέψιμο και σχηματίζει ένα σύμπλοκο δυναμική ταλαντωτική στο χρόνο. Μια μετατόπιση της ανοσοκυριαρχίας μπορεί να αυξήσει το ιικό φορτίο και να προκαλέσει εξέλιξη της νόσου. Έτσι, αν και η ΗΟν-ειδικών CTL βρίσκονται στο ήπαρ και στο κλάσμα PBMC ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C, και να αναγνωρίσουν ένα πλήθος επιτόπων, πιθανόν κανένας από αυτούς δεν μπορεί να ονομάζεται ανοσοκυρίαρχο.

Το CTL παίζει, προφανώς, κάποιο ρόλο στον περιορισμό της αντιγραφής του HCV. Αυτή η απόκριση δεν αρκεί για την πλήρη εξάλειψη του ιού σε μια χρόνια λοίμωξη και, επιπλέον, μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο ήπαρ. Είναι γνωστό ότι CTL μπορούν γρήγορα να αναγνωρίσουν και να λύσουν κύτταρα που φέρουν κατευθυντικά HCV αντιγόνων χωρίς να προκαλούν σημαντική φλεγμονή μέσω perforinovogo, FasL- και TNFa -baziruemyh μηχανισμούς. Η κυτταρόλυση που προκαλείται από περφορίνη είναι ο κύριος μηχανισμός στην καταστροφή των μολυσμένων ηπατοκυττάρων. Αλλά ενεργοποιημένα CTL μπορεί επίσης να προκαλέσει το θάνατο των κοντινών FasL- και TNF-ευαίσθητες μη-μολυσμένα ηπατοκύτταρα, τα οποία είναι σε άμεση επαφή με CTL. Στην περίπτωση αυτή, η συμβολή του μηχανισμού perforin είναι πολύ ασήμαντη. TNFa και TNFb, και IFNg, απελευθερώνεται από το ενεργοποιημένο CTL μπορεί να προκαλέσει θάνατο κυττάρου ακόμη και χωρίς ανοικτή επαφή με το CTL, αλλά η διαδικασία αυτή είναι μακρύτερη από τις δύο πρώτες. TNF, υποτίθεται να επάγει απόπτωση των κυττάρων μεσολαβώντας την απελευθέρωση των ελεύθερων ριζών από το μιτοχονδριακό οδούς μεταφοράς ηλεκτρονίων και διαμόρφωσης της σύνθεσης μερικών πρωτεϊνών. αλληλεπίδραση πρωτεΐνης HCV πυρηνοκαψιδίου με την ενδοκυτταροπλασματική υποδοχέα τμήμα TNFb πιθανώς επιλέγεται-εξελικτικό μηχανισμό μέσω του οποίου ο ιός εμποδίζει την πρόωρη απόπτωση του κυττάρου ξενιστή. Ελλείψει διαθέσιμων κυτταρικών καλλιεργειών, η άμεση κυτταροπάθεια του ιού της ηπατίτιδας C δεν μπορεί να διερευνηθεί πλήρως. Υποτίθεται ότι τα κυτταροτοξικά κύτταρα και κυτοκίνες που απελευθερώνονται από Τ-βοηθητικά κύτταρα, CTL, ΝΚ-κύτταρα και άλλα υπεύθυνα για πολλαπλές βλάβη του ήπατος σε ασθενείς με λοίμωξη HCV.

Οι λόγοι για την αναποτελεσματικότητα της απόκρισης CTL σε CHC φαίνεται να καθορίζονται από ένα σύμπλεγμα παραγόντων του ιού και του ξενιστή. Ένα μεμονωμένο σύνολο μορίων ασθενών HLA μπορεί να μην παρέχει αποτελεσματική παρουσίαση επιτόπων CTL στο ανοσοποιητικό σύστημα. Η απόκριση CTL εξαρτάται επίσης από την ποσοτική διέγερση που παρέχεται από τον ιό, δηλ. Ε. Ε. από το επίπεδο της ιαιμίας. Μία ισχυρή CTL απόκριση μπορεί να περιορίσει την αντιγραφή του ιού σε χαμηλό επίπεδο, αλλά στο επόμενο χρονικό διάστημα μια μικρότερη ποσότητα του ιού δεν θα παράσχει ισχυρή διέγερση και η CTL απόκριση μπορεί να μειωθεί. Ένας ιδιαίτερος ρόλος διαδραματίζει η εξαιρετική ανομοιογένεια του ιικού πληθυσμού του HCV. Η συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου της ιαιμίας και της εμφάνισης νέων παραλλαγών του ιού μπορεί να είναι θετική και αρνητική. Ίσως η εμφάνιση ενός επίτοπου CTL "αποφεύγοντας", η αιτία του οποίου μπορεί να είναι ακόμη και μία απλή υποκατάσταση αμινοξέων στην περιοχή του επιτόπου. Οι μεταλλάξεις στα υπολείμματα άγκυρας οδηγούν σε απώλεια δέσμευσης στο μόριο HLA, δηλαδή στην παραβίαση της παρουσίασης αντιγόνου. Είναι επίσης πιθανό ότι μεταβολές στις αλληλουχίες που γειτονεύουν με τους CTL επίτοπους προκαλούν αλλαγές στην παρουσίαση των επιτόπων. Μεταλλάξεις σε υπολείμματα αμινοξέων που έρχονται σε επαφή με υποδοχείς Τ-κυττάρων μπορούν να προκαλέσουν απώλεια αναγνώρισης και επίσης να αποτρέψουν την ενεργοποίηση των CTL. Ένας ακόμη αποτελεσματικότερος μηχανισμός αποφυγής ιού από την εξαφάνιση ενός προϋπάρχοντος επίτοπου CTL είναι ο ανταγωνισμός, δηλ. Ε. Ε. η εμφάνιση μιας νέας δομικής παραλλαγής του επίτοπου CTL που συνδέεται με την τάξη Ι HLA της ίδιας ειδικότητας, αλλά αντί της διέγερσης των CTL που προκαλούν κλωνική ανεργία. Η επιλογή των αποφεύγοντων παραλλαγών και ανταγωνιστών μπορεί να είναι ένα σχετικά πρώιμο συμβάν που συμβαίνει στην οξεία φάση της ηπατίτιδας C. Προφανώς παίζει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση της ιικής αντοχής.

Η μεταβλητότητα στην ανοσοαπόκριση συνδέεται με τον πολυμορφισμό HLA. Το ανθρώπινο αντιγόνο λευκοκυττάρων είναι ένας κρίσιμος γενετικός παράγοντας που αρχίζει και επομένως ρυθμίζει την ανοσοαπόκριση. Πρόσφατα, έχει αποδειχθεί ότι οι ασθενείς με απλότυπους HLA DQB1 * 0301 και DKB1 * 1101 είναι πιο πιθανό να αναρρώσουν με οξεία ηπατίτιδα C. Με προοδευτική ηπατική βλάβη σε CHC, οι απλότυποι της τάξης Ι Β54 σχετίζονται, ενώ οι απλότυποι της κατηγορίας DRB1 * 1302 - DQB1 * 0604 σχετίζονται με χαμηλή δραστικότητα. Ωστόσο, πολλά είναι ασαφή σχετικά με το ρόλο του πολυμορφισμού HLA στη μόλυνση με HBV. Φαίνεται πιο πιθανό ότι η διαμόρφωση αντι-HHC αποκρίσεων από την αλληλεπίδραση ενός συμπλέγματος από ένα αριθμό γονιδίων και όχι από απλά αλληλόμορφα.

Αντιιικά αποτελέσματα της ιντερφερόνης στη μόλυνση με HBV

Η μόλυνση με τον ιό των κυττάρων οδηγεί στην παραγωγή ιντερφερονών a και b. Τα Τ κύτταρα ανταποκρίνονται σε ιογενή μόλυνση με παραγωγή IFNg. Οι ιντερφερόνες επάγουν τη σύνθεση ενός αριθμού πρωτεϊνών (Σχήμα 2), οι οποίες έχουν άμεση αντι-ιική και ανοσορυθμιστική δραστικότητα (η τελευταία δεν είναι το αντικείμενο αυτού του τμήματος).

Εικ.2. Σχέδιο αντιιικών επιδράσεων της ιντερφερόνης στη μόλυνση με HCV.

Με τη μόλυνση με HBV, τα αντιιικά αποτελέσματα της ιντερφερόνης συχνά δεν είναι αποτελεσματικά, πιθανώς επειδή ο ιός αυτός έχει αντι-ΙΡΝ προστασία. Περιγράφεται η ύπαρξη τέτοιας προστασίας έναντι πρωτεϊνικής κινάσης PKR. Αυτό το ένζυμο φωσφορυλιώνει την α-υπομονάδα του ευκαρυωτικού παράγοντα έναρξης eIF-2a, ο οποίος σταματά τη σύνθεση πρωτεϊνών στο μολυσμένο κύτταρο. Πρόσφατα, έχει αποδειχθεί ότι η ιική πρωτεΐνη NS5A μπορεί να αναστέλλει τη λειτουργία PKR της πρωτεϊνικής κινάσης ίη νίνο. Για πρώτη φορά το 1995, σε ιαπωνικούς ασθενείς που μολύνθηκαν με υποτύπο 1b, εντοπίστηκε μια θέση (αποκαλούμενη ISDR) στην πρωτεΐνη NS5A, η οποία είναι υπεύθυνη για την ευαισθησία στην INF. Δεδομένου ότι η θεραπεία με IFN είναι η μόνη θεραπεία για ασθενείς με CHC, δίδεται μεγάλη προσοχή στη μελέτη των επιπτώσεων του ιού κατά της IFN. Πρόσφατα, παρατηρήθηκε άμεση αλληλεπίδραση της περιοχής ISDR με πρωτεϊνική κινάση PKR. Ως αποτέλεσμα, ο διμερισμός του ενζύμου και η λειτουργική του δραστηριότητα διαταράσσονται. Αλλά η συσσώρευση 4 ή περισσότερων μεταλλάξεων στην αλληλουχία νουκλεοτιδίων ISDR σε σύγκριση με τον ισότυπο μάρτυρα (HCV-J) οδηγεί σε διακοπή της αλληλεπίδρασης με πρωτεϊνική κινάση PKR. Σε αυτή την περίπτωση, ο αντι-ιικός μηχανισμός της πρωτεϊνικής κινάσης PKR είναι αποτελεσματικός. Ωστόσο, μέχρι σήμερα δεν υπάρχει σαφής σχέση μεταξύ της δομής του ISDR και των αποτελεσμάτων της θεραπείας με IFN. Ίσως, επειδή υπάρχει μία ακόμη θέση στη πρωτεΐνη NS5A που εμποδίζει τη δράση της IFN.

Ρόλος 2», 5' -ολιγο (Α) του συστήματος όταν HCV μόλυνση είναι κακώς μελετηθεί. IFN επάγεται 2», 5' -oligoadenilatsintetatza (CCA) καταλύει το σχηματισμό κοντών oligoadenylates ανθεκτικό στην υδρόλυση με συμβατικά νουκλεάσες. Αυτά τα ενεργοποιημένα oligoadenylates βρίσκεται σε μια λανθάνουσα μορφή του 2», 5' -ολιγο (Α) -εξαρτώμενη RNA-ase L. Διασπά μονόκλωνο RNA σε μικρότερα θραύσματα. Τα υψηλά επίπεδα του SLA ορού (200 pmol / δεκατόλιτρο) στην οξεία φάση της ηπατίτιδας C που συνδέονται με vyedorovleniem. Πιθανώς λόγω των υψηλών επιπέδων ανάκτησης του ενδογενούς IFN και CCA. Ωστόσο, η χρήση εξωγενούς ΙΡΝ στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C δεν επηρέασε το επίπεδο της 2», 5' - ολιγοαδενυλική συνθετάση.

Οι πρωτεΐνες Mx που προκαλούν ιντερφερόνη παρέχουν αντίσταση σε ορισμένους ιούς RNA. Αυτές οι πρωτεΐνες ανήκουν στην πρόσφατα χαρακτηρισμένη GTP-ase, η οποία εμπλέκεται σε θεμελιώδεις κυτταρικές διεργασίες. Σύνθεση πρωτεϊνών Mx επάγεται στην οξεία φάση ιικών λοιμώξεων. Ανακαλύφθηκε μια σχέση μεταξύ του θετικού αποτελέσματος της θεραπείας με ΙΡΝ και του υψηλού επιπέδου έκφρασης της πρωτεΐνης MxA σε ασθενείς με χρόνιες HBV μολύνσεις. Ο μηχανισμός της αντιιικής δράσης της πρωτεΐνης MxA σε CHC δεν είναι γνωστός. Υποτίθεται ότι αυτή η πρωτεΐνη διακόπτει τη μεταφορά του ιικού γονιδιώματος στο επιθυμητό διαμέρισμα του κυττάρου.

Λόγω του γεγονότος ότι είναι δυνατό να επιτευχθεί ένα πλήρες θετικό αποτέλεσμα στη θεραπεία με ιντερφερόνη μόνο σε 8-12% των ασθενών με CHC, είναι πιθανό ότι το HHC έχει αρκετές πρωτεΐνες που παρέχουν αποτελεσματική αντίσταση στην ΙΡΝ.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΜΕΝΕΣ ΠΑΡΑΒΙΑΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΧΡΟΝΙΚΗ ΚΑΤΑΠΟΛΕΜΗΣΗ ΤΟΥ HAX.

HCV αλληλεπίδραση με το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή δεν περιορίζεται σε αυτήν την απόκριση του συστήματος στον ιό ως ξένη βιολογικού αντικειμένου. Ενώ οξεία ηπατίτιδα C, που λήγει ανάκαμψη που παρατηρείται μόνο χυμική κυττάρων που σχηματίζουν αντισώματα και μια κυτταροτοξική απόκριση στο HCV (βλ. Νωρίτερα), HCV επιμονή συχνά οδηγεί σε εξασθενημένη ανοσολειτουργία. Οι κύριες εκδηλώσεις αυτών των διαταραχών είναι οι εξής: 1) η εμφάνιση του οργάνου-ειδικών και μη-ειδικών αυτοαντισωμάτων στον ορό του αίματος, σε πολλές περιπτώσεις συνοδεύεται από μία αυτοάνοση βλάβη των αρμόδιων αρχών? 2) κρυοσφαιριναιμία. 3) κακοήθεις λεμφοϋπερπλαστικές ασθένειες.

Τα αυτοαντισώματα εντοπίζονται σε 18-91% των ασθενών με CHC. Η υψηλή ετερογένεια των δεικτών φαίνεται να είναι το αποτέλεσμα διαφορών στο σύνολο ανιχνεύσιμων αυτοαντισωμάτων. Σε γενικές γραμμές, στη χρόνια ηπατίτιδα C σε ορό μπορούν να ανιχνευθούν αντι-πυρηνικό (ΑΝΑ, σε 8-63% των ασθενών), antigladkomyshechnye (SMA, 5-65%), μιτοχονδριακή (ΑΜΑ, 4-8%), αντιθυρεοειδικά (10-20%), αντιαιμοπεταλιακή αντισώματα, αντισώματα προς την νουκλεοπρωτεΐνη και DNA στα ήπαρ και τους νεφρούς μικροσωμάτων (LKM-1, 0-20%), καρδιολιπίνη (22-34%), επιθηλιακά αντιγόνα τοιχωματικά κύτταρα του στομάχου (GPC, 32%) και κυτταροπλασματικά αντιγόνα ουδετερόφιλα. Με την παρουσία αυτοαντισωμάτων που σχετίζονται αυτοάνοσο νόσημα, η συχνότητα του οποίου σε ασθενείς HCV ήταν σημαντικά υψηλότερη από ότι σε μη-μολυσμένα με HCV: planus στόματος, βραδεία δερματική πορφυρία, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα και θρομβοκυτταροπενία, αλλεργικές δερματικές αντιδράσεις, ξηροστομία και ξηροφθαλμία, αυτοάνοση ηπατίτιδα εκτός από την ιογενή, μυοσίτιδα και μυαλγία, πολυνευροπάθεια, σύνδρομο Sjogren, αρθραλγία και αρθρίτιδα. Για τους ασθενείς με ηπατίτιδα C χαρακτηρίζεται επίσης από υψηλή συχνότητα εμφάνισης διαβήτη σε σύγκριση με μη μολυσμένα άτομα. Η παρουσία σε ασθενείς με αυτοαντισώματα ηπατίτιδα, ιδιαίτερα LKM-1 μπορεί να οδηγήσει σε πιο σοβαρή ηπατική βλάβη όπως αποδεικνύεται ιστολογικά και βιοχημικά. Πολλοί ασθενείς με LKM-1 αντισώματα (αντίσωμα σε ηπατικά μικροσωμικά κυτόχρωμα Ρ450 2D6) και CHC συμβαίνουν βλάβες του ήπατος παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με αυτοάνοση ηπατίτιδα. Το κυτόχρωμα P450 2D6 είναι επίσης ένα αυτοαντιγόνο για την αυτοάνοση ηπατίτιδα τύπου II. Ωστόσο, η εξειδίκευση επίτοπων των αντισωμάτων LKM-1 σε αυτή τη νόσο και στην ηπατίτιδα C διαφέρει σημαντικά.

Η κρυογλοβουλνησία είναι μια άλλη πολύ συχνή αυτοάνοση διαταραχή που σχετίζεται με τον HCV. Βρίσκεται στο 11-62% των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C (μεγαλύτερη αναγνώσεις ετερογένεια μπορεί να είναι το αποτέλεσμα της περιφερειακής κατανομής της ηπατίτιδας C-εξαρτώμενη κρυοσφαιριναιμία). Στον ορό αίματος των κρυογλοβουλνητικών ασθενών υπάρχουν κρυογλοβουλίνες - ανοσοσφαιρίνες, οι οποίες κατακρημνίζονται όταν η θερμοκρασία είναι χαμηλότερη από την κανονική. Οι ασθενείς με ηπατίτιδα C αναμιγνύεται κρυοσφαιριναιμία τύπου II και III, οι οποίες χαρακτηρίζονται από πολυκλωνική IgG (τύπος III) παρουσία kriopretsipitiruyuschih ή ένα μίγμα αυτών με ένα μονοκλωνικό δραστικότητα IgM ρευματοειδούς παράγοντα (τύπου II). Η εμφάνιση κρυογλοβουλίνης συχνά συνοδεύεται από μείωση των ενεργών συγκεντρώσεων των παραγόντων συμπληρώματος C3 και C4 λόγω της δέσμευσης τους από το κρυο κατακρήμνισμα. Η υποπληθυσμιαία οδηγεί σε επιτάχυνση της καταβύθισης των κρυογλοβουλινών, καθώς το σύστημα του συμπληρώματος είναι υπεύθυνο για την αφαίρεση των συσσωματωμάτων ανοσοσφαιρίνης. Ως μέρος του κρυοϊζήματος επίσης βρέθηκε ότι σχετίζονται με αντισώματα και / ή χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη ιοσωμάτια HCV, αλλά αντι-ΗΟν αντισώματα δεν είναι υπεύθυνοι για την κρυοκαθίζηση. Σύλληψη κρυοΐζημα ιοσωμάτια σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να παραμορφωθεί ή ακόμα και να προκαλέσουν ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα κατά τον προσδιορισμό του HCV RNA με PCR.

Κρυοΐζημα σχηματισμός στα αιμοφόρα αγγεία οδηγεί σε διαταραχή της κυκλοφορίας του περιφερικού αίματος και να νικήσει σχετικών οργάνων και ιστών. Κρυοσφαιριναιμία μπορεί να οδηγήσει σε περιφερική και συστημική αγγειίτιδα, μεμβρανοπολλαπλασιαστική σπειραματονεφρίτιδα, μυαλγία και μυοσίτιδα, αρθρίτιδα, ιδιαίτερα η ρευματοειδής αρθρίτιδα, σύνδρομο Sjogren, το σύνδρομο Reynaud, περιφερική νευροπάθεια, πνευμονική ίνωση, και ορισμένες άλλες αυτοάνοσες ασθένειες. Η παρουσία κρυοσφαιρίνες ορού δεν οδηγεί πάντοτε στην ανάπτυξη των παθολογικών διαδικασιών. συγκέντρωση κρυοσφαιρίνες δεν συσχετίζεται με το βαθμό της βλάβης του ήπατος στην ηπατίτιδα C. Σημειώνεται, ωστόσο, ότι ο τύπος III κρυοσφαιριναιμία αυξημένο κίνδυνο ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, κρυοσφαιριναιμία και με τον τύπο II - ο κίνδυνος κίρρωσης.

Η εμφάνιση των κρυοσφαιρίνες ορού, ιδιαίτερα τύπου II (μονοκλωνικό IgM), δείχνει την εμφάνιση της αναδιάρθρωσης γονίδια ανοσοσφαιρίνης βαριάς αλυσίδας και κλωνική επέκταση των Β-λεμφοκυττάρων. Μοριακές γενετικές μελέτες απέδειξαν πράγματι ανοσοσφαιρίνης γονιδιακή αναδιάταξη αλυσίδας σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, που οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης των κυκλοφορούντων μονοκλωνικών ανοσοσφαιρινών. Αυτές οι διαδικασίες δεν οδηγούν απαραίτητα στην εμφάνιση του κρυοσφαιρίνες, μπορεί να υπάρχουν μονοειδικά gammaglobulinopatiya δεν συνδέονται με τη kriopretsipitiruyuschimi ανοσοσφαιρίνες. Εμφανίζεται κλωνική επέκταση των διηθήσεων Β-λεμφοκυττάρων στο ήπαρ, και τους λεμφαδένες, μυελό των οστών και το περιφερικό αίμα. Αυτή η κλωνική επέκταση των Β-λεμφοκυττάρων που συνοδεύεται από τον πολλαπλασιασμό, είναι το πρώτο στάδιο μη-Hodgkin λέμφωμα Β-κυττάρου / immunoplazmatsitomy. Η ασθένεια (αλλά όχι άλλες μορφές μη-Hozhdkinskih λεμφώματα) στη συντριπτική πλειονότητα των έρευνα που σχετίζεται με λοίμωξη από μακροπρόθεσμη εμμονή του HCV και σε συνδυασμό με την ανάπτυξη της κρυοσφαιριναιμία. Σχεδόν το 60% των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C με κρυοσφαιριναιμία παρατηρούνται ορισμένες παραβιάσεις της μορφολογίας του συστήματος λεμφοειδών, το οποίο μπορεί να είναι πρόδρομοι του κακοήθους μετασχηματισμού των Β κυττάρων.

Οι μηχανισμοί ανάπτυξης αυτοάνοσων αντιδράσεων και κρυογλοβουλνημίας στην ηπατίτιδα C παραμένουν ασαφείς. Αυτές οι διαδικασίες δεν εξαρτώνται από το επίπεδο της ιαιμίας, αλλά συσχετίζονται θετικά με τη διάρκεια της μόλυνσης από HCV. Η εμφάνιση των αυτοαντισωμάτων δεν σχετίζεται με ένα συγκεκριμένο γονότυπο του HCV, ενώ τα δεδομένα σχετικά με τη σύνδεση κρυοσφαιριναιμία με HCV γονότυπους αναμιγνύονται. Σε μελέτες που διεξήχθησαν στην Ιταλία και την Ισπανία, έχει δειχθεί ότι σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, gammaglobulinopatiyami, συμπεριλαμβανομένων κρυοσφαιριναιμία, υποτύπους HCV κυριαρχούν 2a / s. Στη Γερμανία και στην Ασία δεν βρέθηκε επικράτηση ειδικού γονοτύπου HCV σε ασθενείς με κρυογλοβουλνημία. Δεδομένα σχετικά με την πιθανή συσχέτιση με ορισμένες παραλλαγές HCV γενετικό κρυοσφαιριναιμία που διαφέρουν στην πρωτογενή τμήμα δομή HVR1, απαιτούν επιβεβαίωση. Ο μικρός αριθμός των ασθενών από τους ορούς και cDNA κρυοϊζήματος τα οποία έχουν ληφθεί τμήματα του γονιδιώματος του HCV, και επίσης πιθανά σφάλματα κατά τον προσδιορισμό των νουκλεοτιδικών αλληλουχιών δεν HVR1 δυνατόν να ληφθούν στατιστικά έγκυρα αποτελέσματα. Πιστεύεται ότι οι κύριες αιτίες της αυτοάνοσης εκδηλώσεις της ηπατίτιδας C είναι γενετική ή επίκτητη προδιάθεση σε αυτοάνοσες αντιδράσεις, που συνίσταται στην απορύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος, καθώς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Προδιάθεση σε αυτοανοσία μπορεί να συμβεί λόγω της ατελούς κλωνική διαγραφή των CD4 + Τ-λεμφοκύτταρα ειδικά για το αυτόλογα Τ-επιτόπων. Σε αυτοάνοσες ασθένειες, εμφανίζεται ο επιπολασμός των αλληλόμορφων HLA των Β8-ϋΚ3 και -DR4. Δεδομένα σχετικά με τη σχέση των αυτοάνοσων αντιδράσεων στην ηπατίτιδα C με την παρουσία ορισμένων αλλυλίων HLA είναι ασυνεπή. Εμφάνιση επικράτηση των ΗΙΑ-Β8-DR3 αλληλόμορφα σε ορισμένες ομάδες ασθενών με ηπατίτιδα C, τα συμπτώματα της αυτοάνοσης ηπατίτιδας και κρυοσφαιριναιμία. Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι, σύμφωνα με τον Kirk A.D. et αϊ., ο επιπολασμός αυτών των αλληλόμορφων HLA μπορεί να είναι ένας παράγοντας στην μετά τη μεταμόσχευση ηπατίτιδας C. Ο κίνδυνος, ωστόσο, έχουν ταυτοποιηθεί η συσχέτιση μεταξύ των άλλων εκδηλώσεων της αυτοανοσίας και HLA αλληλόμορφα. Παρ 'όλα αυτά, η παρουσία αυτοαντισωμάτων antitireoinyh και την ανάπτυξη των αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, η οποία αυξάνεται στην θεραπεία της ιντερφερόνης, σε μεγάλο βαθμό εξαρτάται από την ευαισθησία των ασθενών σε επαγωγή αυτοαντισωμάτων. Η αιτία ενός αριθμού αυτοαντισωμάτων, π.χ., LKM-1 έναντι ηπατικής μικροσωματικής κυτόχρωμα Ρ450 2D6, μπορεί να είναι η καταστροφή των ηπατικών κυττάρων και εντός των ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών κυκλοφορία του αίματος απόδοση. Θραύσματα αυτών των πρωτεϊνών μπορεί να μην είναι σε επαφή με τα Τ-λεμφοκύτταρα κατά τη διαδικασία της ωρίμανσης, και κλωνική απαλοιφή-ειδικά Τ-λεμφοκύτταρα που δεν έχει συμβεί. Πρόκληση αυτοαντισωμάτων μπορεί να συμβεί λόγω των ομοιοτήτων των επιτόπων δομής της HCV πρωτεϊνών και πρωτεϊνών του οργανισμού-ξενιστή. Για παράδειγμα, ένα από την πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου του επιτόπων HCV έχει μια μεγάλη ομοιότητα με autoepitopom αντισώματα αντι-GOR και το επιτόπιο του HCV μπορεί να επάγει την παραγωγή αντι-GOR αντισωμάτων. Αυτό δεν είναι αυτοαντισώματα, αλλά αντιϊκά αντισώματα με διασταυρούμενη αντιδραστικότητα έναντι πρωτεϊνών ξενιστή. Οι Παρόμοιοι μηχανισμοί της επαγωγή αυτοανοσίας λόγω της ομοιότητας των επιτόπων των πρωτεϊνών του ιού και του ξενιστή υποτεθεί για τις αυτοάνοσες αντιδράσεις που προκαλούνται από διάφορους ιούς, π.χ., τον ιό του απλού έρπητα, και άλλους μολυσματικούς παράγοντες. Στο σχηματισμό της κρυοσφαιριναιμία μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο συγγενή ή επίκτητη ανεπάρκεια του συστήματος συμπληρώματος, καθώς και άλλα χαρακτηριστικά της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος των ασθενών. Για παράδειγμα, ασθενείς με CHC ακολουθείται κρυοσφαιριναιμία έχουν χαμηλότερες συγκεντρώσεις αντισωμάτων στην πρωτεΐνη Ε1 στο αίμα και συχνά δεν έχουν αντισώματα στον τόπο του 1921-1940, που αντιστοιχεί στην πρωτεΐνη NS4. Διακρίνονται οι διαφορές μεταξύ φύλου και ηλικίας: τα αυτοαντισώματα και η κρυοσφαιριναιμία είναι συχνότερα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η κρυογλοβουλνημία παρατηρείται κυρίως στις γυναίκες. Οι κλινικές εκδηλώσεις της αυτοάνοσης αντιδράσεων με ηπατίτιδα C είναι πιθανό να εξαρτάται από περιβαλλοντικούς παράγοντες στη Σουηδία και η Ιρλανδία δεν έχουν βρει σχέση μεταξύ της ηπατίτιδας C και αυτοάνοσες ασθένειες, σε αντίθεση με τα αποτελέσματα που επιτεύχθηκαν στην Ιταλία, την Ισπανία, τη Γερμανία, την Κίνα, την Κορέα, τη Ρωσία και άλλες χώρες.

Προφανώς, στην ηπατίτιδα C στο σχηματισμό αυτοανοσίας περιλαμβάνει διάφορους μηχανισμούς, τι μπορεί να υποδεικνύει την ποικιλία των αυτοάνοσων αντιδράσεων. Ένας από τους σημαντικότερους λόγους για την επίδραση του HCV στο ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να είναι η παραμονή του ιού σε λεμφοειδή κύτταρα. Αποδείχθηκε ότι η αντιγραφή HCV συμβαίνει σε κύτταρα CD34 + αιματοποιητικού στελέχους, αν και αργά. Θεωρείται ότι αυτά τα κύτταρα χρησιμεύουν ως πρόσθετη δεξαμενή μόλυνσης. Επιπλέον, HCV βρίσκεται σε ώριμα Β-λεμφοκύτταρα (CD19 + -κυττάρων), κερατινοκύτταρα και ενδοθηλιακά κύτταρα (όπου μπορεί να πέσει με τη μορφή συμπλοκών με λιποπρωτεΐνες πολύ χαμηλής πυκνότητας). Φαίνεται απίθανο ότι ο HCV επηρεάζει τη λειτουργία αυτών των κυττάρων στο γενετικό επίπεδο, εισάγοντας ένα αντίγραφο DNA του γονιδιώματος του HCV ή τμήματα αυτών στο γονιδίωμα του κυττάρου ξενιστή ανιχνεύεται. HCV δεν αλλάζει το ρεπερτόριο των λεμφοειδών κυττάρων στο αίμα αυξάνοντας το περιεχόμενο των ανώριμων λεμφοκυττάρων, σε αντίθεση με τον ιό Epstein-Barr και HIV. Πιο πιθανό είναι η συμπερίληψη του HCV στη ρύθμιση της λειτουργίας των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος από συγκεκριμένους τελεστές. Οι ασθενείς με HCV στον ορό αυξάνει η συγκέντρωση του διαλυτού CD23 και διαλυτού TNF-alfa υποδοχείς, η συγκέντρωση των άλλων κυτοκινών δεν είναι διαφορετική από τον κανόνα. Πιθανές άμεσες ή έμμεσες επιδράσεις των δομικών πρωτεϊνών του HCV σε παράγοντες που ρυθμίζουν τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Αναφέρεται παραπάνω, η αναστολή της πρωτεΐνης HCV από τον υποδοχέα HCV της β-λεμφοτοξίνης. Εκτός από αυτό είναι πειραματικά δείξει ότι διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν τις πρωτεΐνες φακέλου του HCV Ε1 και Ε2, έδειξαν συμπτώματα παρόμοια με το σύνδρομο του ανθρώπου του Sjogren, η οποία είναι μία από τις εκδηλώσεις της αυτοάνοσης ηπατίτιδας C. Η συσχέτιση μεταξύ αυτοάνοσες εκδηλώσεις και τη διάρκεια της νόσου υποδηλώνει ότι η παρατεταμένη έκθεση σε αντιγόνο στο ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή αποτελεί προϋπόθεση για την ανάπτυξη αυτοανοσίας.

Η παρουσία των αυτοαντισωμάτων, κρυοσφαιρίνες, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με αυτοάνοσες αλλοιώσεις ορισμένων οργάνων, μπορεί να επηρεάσει την επιλογή της θεραπείας για ηπατίτιδα C. Κατά κανόνα, η παρουσία αυτοαντισωμάτων, μη-οργανο-ειδικές, και κρυοσφαιρίνες καμία επίδραση στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ιντερφερόνη. Σε αυτούς τους ασθενείς, δεν υπήρξε σχεδόν καμία εμφάνιση πρόσθετων ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με ασθενείς με HCV χωρίς αυτοάνοσες εκδηλώσεις. Επιπλέον, η θεραπεία με ένα ιντερφερόνης με ριμπαβιρίνη και ιντερφερόνη οδηγεί σε εξασθένηση των αυτοάνοσων αντιδράσεων και την εξαφάνιση των κλινικών συμπτωμάτων της κρυοσφαιριναιμία μαζί με τη μείωση ή την εξαφάνιση των ιαιμίας. Αυτό αποτελεί περαιτέρω ένδειξη του γεγονότος ότι ο HCV μπορεί να είναι ο αιτιολογικός παράγοντας αυτών των αυτοάνοσων νόσων. Ωστόσο, η χρήση ιντερφερόνης παρουσία αντισωμάτων αντιθυρεοειδούς και LKM-1 συχνά προκαλεί αύξηση της αυτοάνοσης αντίδρασης. Η παρουσία αυτών των αυτοαντισωμάτων στον ορό του αίματος αποτελεί αντένδειξη για τη θεραπεία αυτή. Σε ασθενείς με ηπατίτιδα C και αυτοάνοσες αντιδράσεις, αυξάνεται επίσης ο κίνδυνος εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιντερφερόνη.

Έτσι, θα πρέπει να δοκιμάσετε ασθενείς με ηπατίτιδα C, παρουσία αυτοάνοσων εκδηλώσεων λόγω της συχνής ανάγκη για ειδική προσέγγιση για τη θεραπεία τους. Αντιστρόφως, οι ασθενείς με ορισμένες αυτοάνοσες νόσους θα πρέπει να ελέγχονται για HCV μόλυνση λόγω συστημικές επιδράσεις του HCV, η οποία είναι τώρα περισσότερο από προφανές, μπορεί να προκαλέσει αυτοάνοσες εκδηλώσεις. Έτσι, persistiruya HCV σε ηπατοκύτταρα και σε λεμφοειδή κύτταρα και κερατινοκύτταρα και όχι οδηγεί μόνο σε ορισμένα όργανα, αλλά επίσης και σε διαταραχές του συστήματος μπορεί να θεωρηθεί ως ο αιτιολογικός παράγοντας της νόσου πολυσυστημική.

Συμπέρασμα

Έτσι στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων οξείας ηπατίτιδας C, το ανοσοποιητικό σύστημα δεν μπορεί να εξαλείψει τον ιό. Δεν υπάρχει ακόμα σαφής ιδέα γιατί αυτό συμβαίνει. Προφανώς, ο HCV έχει εξελικτικά σταθερές ικανότητες που εξασφαλίζουν την εμμονή του. Πρώτον, είναι μια υψηλή συχνότητα υποκαταστάσεων αμινοξέων σε ορισμένες περιοχές ιικών πρωτεϊνών που περιέχουν Β- ή Τ-επιτόπια, όπως φαίνεται για HVR1 και μερικούς ιικούς επίτοπους CTL. Δεύτερον, αυτή είναι η οιονεί είδος του HCV, η οποία επιτρέπει αρκετές παραλλαγές να αποφεύγουν την εξάλειψη αντισωμάτων και ανοσοκυττάρων από ένα σύνολο ιών αυτού του προϊόντος απομόνωσης. Τρίτον, ένας αριθμός ιικών πρωτεϊνών μπορεί να παρέχει αποτελεσματική αντίσταση στους ανοσοϊδικούς αντι-ιικούς μηχανισμούς, όπως φαίνεται για τον NS5A και τον φλοιό πρωτεΐνης. Τέταρτον, ο ιός είναι ικανός να μολύνει όχι μόνο τα ηπατοκύτταρα. είναι επιρρεπής σε λεμφοτροπία, δημιουργώντας μια πρόσθετη δεξαμενή μόλυνσης.

Ωστόσο, το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να έχει σημαντική επίδραση στη μόλυνση με HHV. Σε 15% των περιπτώσεων οξείας ηπατίτιδας C, καταστρέφει αποτελεσματικά τον ιό, καθώς και σε ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη παρέχει ένα μέτριο περιορισμό της μόλυνσης για σχεδόν 20 χρόνια. Οι κυριότεροι παράγοντες της ανοσίας, παρέχοντας εξάλειψη του ιού, περιλαμβάνουν: ένα εξουδετεροποιητικό αντίσωμα υψηλού τίτλου, έντονη, που κατευθύνεται ενάντια σε πολλές ιικό αντιγόνο Th- και CTL-απαντήσεων, και τα υψηλά επίπεδα της IFN-επαγώγιμων πρωτεϊνών. Προτείνεται ότι αυτή είναι η απάντηση κατά τους πρώτους μήνες της οξείας ηπατίτιδας C που παρέχει επιτυχία στην εξάλειψη του ιού. Ίσως η αποδυνάμωση οποιουδήποτε τμήματος των αντιιικών ανοσολογικών μηχανισμών επιτρέπει στον ιό να αναπτύξει ένα σύνολο μέσων δράσης του στο ανοσοποιητικό σύστημα. Long επιμονή του HCV μπορεί να οδηγήσει σε Β-κυττάρου limfoproliferativanyh διαταραχών όπως αναμιγνύεται κρυοσφαιριναιμία, μη-Hodgkin κακοήθους λεμφώματος, και την εμφάνιση και οργάνων μη ειδική αυτοαντισώματα. Έτσι, η χρόνια μόλυνση με HCV θα πρέπει να θεωρείται ως μια πολυ-συστημική ασθένεια.

Παρά τις πολυάριθμες προσπάθειες δημιουργίας εργαστηριακών δειγμάτων εμβολίων κατά του HHV, καμία από αυτές δεν είναι επιτυχής. Ελπίζεται ότι θα εξευρεθούν εξουδετερωτικοί αντιγονικοί καθοριστές με ευρεία εγκάρσια ανοσοαντιδραστικότητα, οι οποίοι θα γίνουν αντικείμενα του σχεδιασμού του εμβολίου.

Πώς να αυξήσετε την ανοσία στην ηπατίτιδα με

Όπως γνωρίζει όλοι, το ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπινου σώματος αγωνίζεται με διάφορα παθογόνα, ιούς, συμπεριλαμβανομένου του ιού της ηπατίτιδας.

Πώς μπορούμε να βοηθήσουμε το ανοσοποιητικό μας σύστημα, να τονώσει την εργασία του; Ας προσπαθήσουμε να καταλάβουμε αυτό το άρθρο!

Υπάρχουν διάφοροι τύποι ουσιών που επηρεάζουν την εργασία του ανοσοποιητικού συστήματος:

  1. Ανοσοδιαμορφωτές - φάρμακα που αποκαθιστούν τη δραστηριότητα των σπασμένων ή λείπουν για κάποιο λόγο λόγους ανοσολογικής άμυνας. Δηλαδή, αυτές οι ουσίες μοντελοποιούν και αντισταθμίζουν το ρυθμό εργασίας της ασυλίας σε περιπτώσεις όπου υπάρχει παραβίαση και έχει έναν ειδικό χαρακτήρα. Οι ανοσοδιαμορφωτές είναι ιδιαίτερα σημαντικοί για τη θεραπεία του HIV και του AIDS.
  2. Ανοσοδιεγερτικά - είναι φάρμακα και ουσίες που δίνουν ώθηση στην άμεση λειτουργία όλων των συνδέσεων του ανοσοποιητικού μας συστήματος. Αυξάνουν τη δραστηριότητα όπου δεν υπάρχει συγκεκριμένη δυσλειτουργία, η δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος είναι καταθλιπτική. Τα ανοσοδιεγερτικά χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία συχνών αλλά διαφορετικών λοιμώξεων του σώματος.
  3. Immunocorrectors είναι ουσίες σημειακής δράσης. Χρησιμοποιούνται σε περιπτώσεις όπου μια παραβίαση της εργασίας στην ασυλία είναι γνωστή και είναι μοναχική. Δηλαδή, όταν η παραβίαση δεν είναι περίπλοκη, αλλά μία μόνο που δεν έχει αξιοσημείωτη επίδραση σε άλλα στοιχεία προστασίας. Τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας έχουν πρόσφατα χρησιμοποιηθεί όλο και περισσότερο στην ογκολογία, για τη θεραπεία κακοήθων όγκων.
  4. Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα - Αυτές είναι ουσίες και φάρμακα που καθιστούν δυνατή τη συμπίεση του έργου της ασυλίας εάν είναι απαραίτητο. Υπάρχουν μόνο δύο τέτοιες περιπτώσεις. Πρώτον: η ασθένεια του ασθενούς είναι συνέπεια μιας αυτοάνοσης διαδικασίας, στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα επιδεικνύει ένα είδος αλλεργικής αντίδρασης, που απευθύνεται όχι μόνο στο εξωτερικό ερέθισμα αλλά και στα κύτταρα των οργάνων του σώματος. Και το δεύτερο: εάν ο ασθενής υπέστη μεταμόσχευση οργάνων ή ιστών δότη.

Ως μικρή απόκλιση, θα ήθελα να σας προσκαλέσω να διαβάσετε το άρθρο «Θεραπεία της ηπατίτιδας C χωρίς ιντερφερόνη», το οποίο παρουσιάζει τα αποτελέσματα μιας πολυετούς μελέτης θεραπείας της ηπατίτιδας C του πρώτου γονότυπου.

Θα αναλύσουμε μαζί σας ανοσοδιαμορφωτές και διεγερτικά συνθετικής προέλευσης ή παρασκευάσματα που δημιουργούνται με τη βοήθεια νανοτεχνολογιών. Είναι σαφές ότι η ίδια η μεθοδολογία της παραγωγής τους δεν θα μιλήσει για όλους.

Ωστόσο, πρέπει να κατανοήσουμε αντικειμενικά ότι, παρουσία σοβαρών παραβιάσεων του έργου της ασυλίας, στην πραγματικότητα μόνο αυτά τα μέσα μπορούν να μας βοηθήσουν. Και τότε, οι φυτικοί (φυσικοί) πράκτορες με την ίδια δράση δουλεύουν κάπως διαφορετικά

Το συνθετικό φάρμακο επηρεάζει το ρυθμό παραγωγής συγκεκριμένων πρωτεϊνών και σωμάτων ανοσίας - λευκοκύτταρα, λεμφοκύτταρα, σφαιρίνες, αντιδρώσες πρωτεΐνες πλάσματος. Ο αριθμός τους στο αίμα αυξάνεται και η ανοσία αυξάνεται. Το ίδιο με αυτό που ονομάζουμε φυσικούς διαμορφωτές της ανοσίας, δεν επιταχύνει οποιαδήποτε σύνθεση.

Τα φυσικά διεγερτικά διεγείρουν το κεντρικό νευρικό σύστημα, επιταχύνοντας τις μεταβολικές διαδικασίες. Όπως συμβαίνει, για παράδειγμα, δηλητήριο μέλισσας. Η ροή του αίματος επιταχύνεται και οι παράγοντες ανοσίας παρέχονται στα μολυσμένα κύτταρα ταχύτερα. Και τα νεκρά σώματα, που συλλαμβάνονται από τους ιούς, τα προϊόντα της αποσύνθεσης των κυττάρων, οι τοξίνες που απελευθερώνονται από κάποια παθογόνα εκκρίνονται ταχύτερα.

Τέτοια εργαλεία πρόπολη Μελισσοθεραπεία, βασιλικός πολτός, γύρη, είναι φυσικό ανοσορυθμιστές, που είναι η πηγή των βιταμινών, μετάλλων, ιχνοστοιχείων, συνήθως είτε δεν παίρνουν αρκετή τροφή, ή να πάρετε σε ένα χημικά αδρανές μορφή.

Εάν ένα άτομο έχει συγγενή ανοσολογική εκτροπή, είναι πολύ πιθανό ότι οι φυσικοί ανοσοτροποποιητές δεν θα βοηθήσουν σε αυτή τη συγκεκριμένη περίπτωση. Αλλά αν το σώμα μας στερείται ουσιών, από τις οποίες συντίθενται οι παράγοντες της ανοσολογικής άμυνας, το πρόβλημα είναι πολύ πιο εύκολο να λυθεί.

Μεταξύ των ανοσοδιαμορφωτών, είναι κατάλληλα εκείνα που διεγείρουν τη δική τους παραγωγή ιντερφερονών. Αυτά περιλαμβάνουν:

Μεταξύ των φυσικών ή φυσικών ανοσορυθμιστών, είναι δυνατή η διάθεση των ακόλουθων μέσων (προϊόντα μελισσοκομίας):

  • δηλητήριο μέλισσας (ένα ισχυρό διεγερτικό του μεταβολισμού).
  • πρόπολη ·
  • βασιλικός πολτός?
  • Perga.

Εάν υπάρχει υποψία έλλειψης διατροφικών συστατικών, μια καλή λύση θα είναι να αρχίσετε να χρησιμοποιείτε:

  • σπόροι από σίτο, σίκαλη, βρώμη ·
  • εκχύλισμα εχινόκειας.
  • ανά ημέρα - 100 γραμμάρια φρούτων πλούσιων σε βιταμίνη C.
  • το υποχρεωτικό ποτήρι του ζωμού ενός σκύλου μία φορά την ημέρα, για τη νύχτα.
  • Eleutherococcus.

Σχετικά Άρθρα Ηπατίτιδα